Linfografia por RM e Estadiamento de Linfonodo no Câncer de Próstata

Objetivo(s) do estudo proposto O primeiro objetivo deste estudo é avaliar se o MRL pode substituir as técnicas de estadiamento nodal atualmente usadas, como tomografia computadorizada e PLND em pacientes com câncer de próstata. O segundo objetivo é determinar os efeitos da implementação desta nova técnica nos custos de diagnóstico e nos custos das consequências terapêuticas. O terceiro objetivo metodológico é desenvolver um protocolo para avaliação de testes diagnósticos.

Definir questões de pesquisa do estudo proposto

1. Os resultados -especialmente a alta sensibilidade (92%) e o alto valor preditivo negativo (96%)- de um estudo piloto com uma nova técnica de estadiamento nodal (MRL) podem ser reproduzidos por outros pesquisadores?
2. O MRL pode melhorar a taxa de detecção de pequenas metástases nodais em linfonodos de tamanho normal em pacientes com câncer de próstata, em comparação com a TC e a dissecção de linfonodos?
3. O MRL deve substituir o CT e o PLND no futuro, com base em seu alto valor preditivo negativo?
4. A substituição resultará na diminuição dos custos do diagnóstico e das consequências terapêuticas com igual qualidade de vida num horizonte temporal de 6 meses?

Desenho do estudo (motivar) O desenho do estudo para comparar MRL versus CT e PLND para detectar metástases de linfonodos pélvicos em pacientes com câncer de próstata é dividido em duas partes.

Primeiro, para estudar a precisão das opções diagnósticas, pacientes consecutivos serão submetidos a MRL e CT e a ação diagnóstica e terapêutica posterior dependerá da ausência ou presença de metástases linfonodais, independentemente do teste que indicou as metástases. Dado o fato de que ambos os testes são realizados em todos os pacientes participantes e que ambas as investigações serão feitas separadamente e lidas independentemente, um estudo comparativo (randomizado) não é necessário. Como o MRL negativo levará a PLND (com base no piloto em 72% dos casos) e um MRL positivo (28%) à biópsia, este estudo observacional permite comparar os resultados de MRL e CT de todos os pacientes com o padrão-ouro ( achados histológicos). Nos pacientes que serão submetidos a PLND, os resultados de PLND podem ser comparados diretamente aos de CT e MRL. Como os achados de imagem guiarão o PLND, nesses pacientes também o valor adicional das técnicas de diagnóstico por imagem, por ex. a remoção de nós positivos de imagem extra será avaliada.

A segunda parte do estudo diz respeito à análise dos aspectos econômicos de ambas as estratégias de imagem em combinação com outras linhas de ação diagnósticas e terapêuticas. O design para estudar este aspecto será um modelo analítico de decisão. O primeiro passo na análise de decisão é o desenho da estrutura do modelo. O modelo refletirá as estratégias clínicas atuais em comparação com a estratégia clínica alternativa baseada em MRL. Esta etapa da análise de decisão consistirá em revisar a literatura para poder projetar uma estrutura de modelo de conceito. Uma reunião de radiologistas e urologistas dos hospitais participantes será organizada para discutir e validar a estrutura do modelo. A próxima fase no estudo de modelagem será a aplicação de probabilidades, custos e dados de resultado do paciente no modelo. A parte empírica do estudo fornecerá os dados necessários.

Critérios de seleção para população do estudo/fontes de dados/estratégia de pesquisa Todos os pacientes com câncer de próstata comprovado histologicamente que estão agendados para PLND são elegíveis para o estudo. Os pacientes são incluídos apenas se tiverem risco intermediário ou alto de metástases linfonodais (PSA > 10 ng/ml e escore de Gleason > 6). Serão excluídos pacientes com menos de 18 anos de idade, pacientes com contraindicações para ressonância magnética (como claustrofobia, marca-passo, clipes cirúrgicos no cérebro) e pacientes com histórico de alergia grave a agentes de contraste ou drogas (choque anafilático, ataque de asma grave) .

Descrição da(s) intervenção(ões) (incluindo acompanhamento)/seleção de informações/extração de dados Em 396 pacientes consecutivos com câncer de próstata, que atendem aos critérios do estudo, um protocolo de diagnóstico padronizado é realizado. O protocolo inclui CT padrão e PLND, bem como a nova técnica MRL.

A tomografia computadorizada será realizada com tomógrafos helicoidais de última geração utilizando uma espessura de corte de no máximo 5 mm, com cortes contíguos, após a admissão de contraste intravenoso e oral. Na tomografia computadorizada, os linfonodos serão classificados como positivos com base nos critérios de tamanho e forma, descritos por Jager et al.[Jager96] O exame de RM será realizado usando equipamento de última geração (que está em uma força de campo magnético de 1,5 ou 1,0 T usando uma bobina de matriz de fase do corpo) e sequências. Vinte e quatro a 36 horas após a infusão intravenosa de USPIO (tamanho de partícula 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paris, França) na dose de 2,6 mg Fe/kg, imagens de RM serão adquiridas usando GRE ponderado em T1 tridimensional de alta resolução, e sequências GRE ponderadas em T2* bidimensionais. A ponderação em T2* será adquirida nos planos axial e "obturador". As sequências 3D serão avaliadas por leitura de cópia eletrônica usando reconstrução multiplanar em uma estação de trabalho. Nas imagens de MRL, um nódulo será considerado benigno se apresentar uma redução na intensidade do sinal envolvendo todo o nódulo nas imagens de RM ponderadas em T2*, caso contrário, será considerado metastático.

As imagens de TC e RM serão avaliadas independentemente por dois leitores no local e dois leitores centralizados. Os leitores de TC não estão cientes dos resultados uns dos outros e dos achados da RM e vice-versa. Antes do início do estudo, o protocolo de ressonância magnética será implementado e a qualidade da imagem será testada pelo investigador principal. Durante o estudo, o controle de qualidade regular das imagens CT e MRL será realizado, para garantir os melhores resultados. Antes de inserir os pacientes, um curso de aprendizagem será organizado pelo investigador principal para otimizar a interpretação das imagens de MRL. Para isso, será utilizado um conjunto de imagens do estudo piloto mostrando nódulos normais e anormais. Os resultados de CT e MRL serão usados ​​para avaliação e tratamento adicionais. Se for encontrado um nódulo aumentado positivo, será tentada uma FNAB guiada por imagem. Se as metástases forem confirmadas, nenhum PLND será feito. Quando a TC ou a MRL mostram um pequeno nódulo positivo (< 10 mm), o paciente terá um PLND guiado por imagem. Se CT e MRL forem negativos também PLND seguirá. Caso uma metástase seja comprovada com biópsia FNAB ou exame histopatológico após PLND, o paciente receberá terapia hormonal em vez de prostatectomia ou radioterapia. Se os gânglios forem negativos, os pacientes serão submetidos a prostatectomia ou radioterapia.

O PLND consiste em uma ressecção aberta ou laparoscópica na qual os gânglios linfáticos obturadores, ilíacos externos e gânglios hipogástricos em ambos os lados são ressecados. Os resultados de imagem são conhecidos antes da cirurgia pelo urologista. Ele receberá um desenho esquemático no qual o radiologista indicará todos os nódulos visíveis das imagens de RM em relação aos vasos ilíacos, especificando os normais e os suspeitos. O urologista será solicitado a dissecar os linfonodos de aparência normal e os que parecem aumentados, com atenção específica aos linfonodos patológicos nas imagens de TC e RM. Ele também será questionado se os nódulos ressecados estão dentro ou fora de seu "campo de visão cirúrgico". Durante a cirurgia, os gânglios ressecados serão colocados em uma grade que mostra sua localização, que posteriormente será enviada ao departamento de Patologia para posterior avaliação. O patologista indicará nódulos normais e metastáticos em um desenho idêntico ao fornecido ao urologista. O exame histopatológico dos linfonodos inclui coloração com hematoxilina e eosina e, se possível, coloração com antígeno prostático específico (PSA).

Resultados de acurácia, sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo e positivo serão calculados para as diferentes técnicas. Como o tecido linfonodal estará disponível em todos os pacientes do estudo, seja por biópsia, PLND laparoscópica ou laparotômica, o exame histológico será considerado o padrão-ouro para a presença ou ausência de metástases. Finalmente, as medições finais (veja abaixo) serão realizadas e os custos serão calculados. Também será feita uma tentativa de selecionar um subgrupo de pacientes, com base em informações pré-imagem, em que a imagem não é custo-efetiva.

Parâmetros de resultados primários e secundários (teóricos e operacionais) Os parâmetros de resultados primários referem-se a valores de precisão de LMR e TC, sendo sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos de ambos os testes diagnósticos. As medidas de resultados secundários são os custos por paciente para cada estratégia. Além disso, a qualidade de vida após 6 meses de acompanhamento fará parte da análise, a fim de explorar a ideia de que tanto as estratégias diagnósticas quanto as terapêuticas resultam em um resultado comparável ao nível do paciente.

Cálculo do tamanho da amostra (suposições motivadas) e viabilidade do recrutamento Com base no estudo piloto em pacientes com câncer de próstata (ver acima), espera-se que a sensibilidade do MRL seja de 90% com um VPN de 96%. Espera-se que a porcentagem de pacientes com linfonodos positivos seja de 26%. Neste estudo pretendemos avaliar a acurácia do novo teste diagnóstico (MRL). Especificamente, não pretendemos avaliar uma diferença estatisticamente significativa entre o desempenho diagnóstico de CT e MRL. A razão para isso é que acreditamos que tal diferença estatisticamente significativa per se não tem relevância clínica. É apenas o desempenho diagnóstico do próprio MRL que é o fator chave se o teste será implementado na prática clínica ou não. A análise de poder foi, portanto, baseada na confiabilidade das estimativas de validade. Seguindo o artigo de Buderer [Buderer], avaliamos o tamanho da amostra necessário para obter uma largura de 6% do intervalo de confiança de 95% em torno da sensibilidade e especificidade. Com a sensibilidade, especificidade e prevalência esperadas de pacientes com linfonodos positivos, são necessários 376 pacientes para que o estudo avalie a confiabilidade do novo teste diagnóstico (MRL) independente do outro teste. Dada uma porcentagem de 5% de perda de seguimento, 396 pacientes serão incluídos no estudo.

Análise e apresentação/síntese dos dados Os CT, MRL e PLND serão realizados e interpretados de forma padronizada (ver “descrição da intervenção”). A avaliação dos achados de imagem será realizada de forma independente por 2 leitores no local e 2 leitores centralizados. Para testar a reprodutibilidade, o grau de concordância entre os observadores será quantificado com estatística kappa. A sensibilidade da acurácia diagnóstica, especificidade, valor preditivo negativo e valor preditivo positivo de pré-TC e MRL serão determinados em relação a PLND e achados histopatológicos com intervalo de confiança de 95%. A análise estatística será realizada com o software SAS. Os nós adicionais encontrados pelo PLND com base nas descobertas da imagem serão registrados.

O modelo analítico de decisão indicará a probabilidade de um paciente com câncer de próstata ser diagnosticado corretamente em relação às metástases linfonodais. Os custos esperados de ambas as estratégias, a com LRM e a sem, serão calculados combinando-se as probabilidades de ocorrência de eventos clínicos e os custos envolvidos. A incerteza multivariável dos dados usados ​​no modelo será explorada usando análise de sensibilidade probabilística. As distribuições das variáveis ​​a serem usadas nesta análise de incerteza refletirão a incerteza dessas variáveis ​​conforme encontradas no estudo empírico. Para as probabilidades utilizadas será determinado um intervalo de confiança e para as variáveis ​​indicativas de custos a faixa de preços de custo encontrada nos hospitais participantes servirá de base para esta análise de sensibilidade probabilística. Dessa forma, pode-se determinar a incerteza da diferença de custo de ambas as estratégias. Caso uma das estratégias seja mais cara e mais eficaz em termos de resultado do paciente, será calculada uma relação de custo-efetividade incremental, como os custos adicionais de diagnóstico por paciente extra diagnosticado corretamente. A incerteza em torno dessa relação será apresentada em uma curva de aceitabilidade de custo-efetividade. Em uma análise de sensibilidade unidirecional, os dados de precisão importantes, como a taxa de falsos positivos e a taxa de falsos negativos de LMR, serão variados para estudar o impacto da possível modificação da eficácia após a implementação de MRL deste estudo clínico no dia a dia dos cuidados de saúde prática. O impacto desses parâmetros nos resultados da modelagem será indicado pelo ajuste da curva de aceitabilidade de custo-efetividade.

Avaliação econômica: considerações gerais A avaliação econômica se concentrará na comparação das duas estratégias diagnósticas em combinação com o acompanhamento terapêutico para determinar a presença ou ausência de metástases linfonodais pélvicas em pacientes com câncer de próstata por MRL ou TC em combinação com PLND. O estudo empírico é um estudo observacional não comparativo, portanto a avaliação econômica será baseada em um modelo analítico de decisão usando os dados do estudo observacional comparando duas possíveis estratégias de diagnóstico: MRL versus CT e PLND. As considerações gerais que motivam o desenho da avaliação econômica são as seguintes: embora se espere que MRL em comparação com CT em combinação com PLND leve a um tratamento mais preciso e, portanto, mais adequado do paciente com carcinoma de próstata, o resultado do paciente a longo prazo não se espera que seja diferente entre as estratégias. Portanto, a avaliação econômica é baseada nos princípios de uma análise de minimização de custos. Usando uma abordagem diferenciada, os pacientes são acompanhados por um período de 6 meses, porque esse período cobrirá as diferenças esperadas e mais importantes nos cuidados diagnósticos e terapêuticos e, portanto, nos custos médicos diretos. Devido à população específica de pacientes neste estudo, não se espera que os custos não médicos sejam diferentes entre os grupos de pacientes, portanto, uma perspectiva de saúde é a base para as análises, indicando que apenas os custos de saúde estão sujeitos a estudo. A questão de pesquisa da avaliação econômica é: isso resultará em uma diminuição - e quanto - dos custos de diagnóstico e dos custos das consequências terapêuticas com igual qualidade de vida usando um horizonte de tempo de 6 meses?

Avaliação econômica: análise de custo No modelo analítico de decisão, MRL ou CT em combinação com PLND levará a diferentes cursos de ação terapêutica. A análise de custos que reflete esses cursos de ação será baseada na coleta de dados empíricos. A análise de custos consiste em duas partes principais. Primeiro, no nível do paciente, os volumes de cuidados diagnósticos e terapêuticos serão medidos prospectivamente usando Formulários de Relato de Caso (CRF) padronizados. Em cada hospital participante da pesquisa, os enfermeiros registrarão no CRF o número de vezes que um paciente visita o ambulatório, o número de dias no hospital (cuidados normais e cuidados intensivos diferenciados), o número e o tipo de procedimentos diagnósticos (MRL, CT, exame histológico), o tipo e número de operações (biópsia, dissecção linfonodal laparoscópica, dissecção linfonodal laparotômica, esta última em combinação com prostatectomia radical), a duração das operações específicas, o número e duração das sessões radioterapêuticas, o pessoal envolvido , a quantidade e tipo de terapias farmacêuticas (ex. terapia hormonal, analgésicos) e assim por diante. Um aspecto importante na análise de custo como entrada para o modelo analítico de decisão é o custo relacionado aos falsos positivos e falsos negativos referentes a MRL e CT em combinação com PLND. Esta parte do CRF será projetada e testada nos primeiros meses do estudo. A segunda parte da análise de custo consiste em determinar os preços de custo para cada parâmetro de volume para utilizá-los na multiplicação dos volumes registrados para cada paciente participante. As diretrizes holandesas para a realização de estudos farmacoeconômicos. [CVZ] e as diretrizes para análises de custos serão usadas. [Oostenbrink] Devido à perspectiva de saúde do estudo, serão usadas aproximações dos custos integrais reais na análise de custos. Como base para o cálculo do preço de custo em cada hospital participante com base em métodos de cálculo padronizados, será realizado um estudo de custeio resultando em várias estimativas de um preço de custo. Para a análise de linha de base, será utilizada uma média ponderada (usando o número de pacientes incluídos no estudo por cada hospital participante). A faixa dos preços de custo resultantes e, se disponível, os valores de referência mencionados nas diretrizes nacionais para cada item de volume serão usados ​​em extensas análises de sensibilidade.

Avaliação econômica: análise do resultado do paciente Como resultado principal do estudo observacional, vários parâmetros para a precisão de MRL versus CT em combinação com PLND serão determinados. Embora nenhuma diferença seja esperada no resultado final do paciente (sobrevivência), o diagnóstico correto e incorreto do status dos linfonodos pélvicos do paciente pode levar a diferentes efeitos de curto prazo no resultado do paciente. Para explorar essas possíveis diferenças, a medição da qualidade de vida está prevista no estudo observacional. Uma descrição da qualidade de vida específica e genérica da doença do paciente com câncer de próstata será fornecida com base na medição de ingestão usando o índice de câncer de próstata UCLA e o formulário curto MOS 36 (SF36), respectivamente. O UCLA Prostate Cancer Index pode ser usado para homens com câncer de próstata e pode ser administrado em cerca de 20 minutos. Inclui seis domínios específicos da doença para medir a função e a disfunção nos domínios urinário, sexual e intestinal. O SF36 estuda os domínios funcionamento físico, problemas no desempenho de papéis devido a problemas emocionais, dor, saúde mental, vitalidade e percepção geral de saúde. Ele relata cada domínio em uma figura entre 0 e 100 sem gerar uma pontuação geral, no entanto. Este instrumento é aplicado em uma ampla variação de populações de pacientes e é considerado confiável, válido e sensível. Ao final do acompanhamento (6 meses após a admissão), o mesmo conjunto de questionários será preenchido pelos pacientes participantes. A análise desses dados se concentrará em explorar uma possível diferença na mudança da qualidade de vida desde a ingestão até o final do acompanhamento entre pacientes nos quais o estado das metástases linfonodais pélvicas (presentes ou ausentes) foi diagnosticado corretamente imediatamente ou não foi inicialmente diagnosticado. Caso exista uma diferença contrária às nossas expectativas, esses resultados do paciente serão usados ​​no modelo analítico de decisão e levarão a uma análise de custo-efetividade em vez de uma análise de minimização de custos.

Cronograma Incluir informações sobre a organização e planejamento O período de estudo é de 3 anos. Nos primeiros 3 meses (mês 1-3) serão otimizados os protocolos de diagnóstico, com reuniões mensais conjuntas de todos os centros participantes. Durante o período de inclusão seguinte (mês 4 a 29), os dados serão coletados e as reuniões plenárias ocorrerão uma vez a cada 3 meses ou com mais frequência, se necessário. A coordenação entre os centros é ainda mais facilitada por reuniões inicialmente semanais e posteriormente mensais do investigador principal e do pessoal de pesquisa (bolsistas de pesquisa, enfermeiras de pesquisa, pessoal administrativo). Neste período serão incluídos 396 pacientes consentidos consecutivos, e o resultado dos testes diagnósticos será avaliado após 3, 12 e 20 meses (respectivamente mês 7, 16 e 24). Estudos de variação inter e intra-observador também são realizados neste período.

Todos os pacientes completarão o estudo em 29 meses. Os dados serão coletados nos hospitais participantes de forma uniforme (CRF) e enviados para o UMC Nijmegen. No período final (mês 29-35) a análise dos aspectos econômicos (estudo de modelagem) será realizada pelo Departamento de Avaliação de Tecnologia Médica da UMC Nijmegen. No último mês, os resultados do estudo serão relatados e as diretrizes práticas serão apresentadas.

Uma análise interina dos resultados de CT e MRL (sensibilidade, especificidade, NPV. PPV , precisão) será realizado após 150 pacientes. Como o valor preditivo negativo do MRL deve ser de pelo menos 90%. O VPL é expresso pela fórmula:

VPN= spec (1-prevalência) spec (1-prevalência) + prevalência (1-sens) Especialmente a sensibilidade e VPN de MRL são críticos. Assumindo uma especificidade fixa de 93% e uma prevalência fixa de linfonodos positivos de 26%, a sensibilidade deve ser de pelo menos 70% para obter um valor preditivo negativo de 90%. O estudo será interrompido se a sensibilidade for estatisticamente significativamente menor que 70%. Assumindo uma distribuição binomial, os pontos de corte para a sensibilidade em n=150 são 62%. Para o VPN, o valor de corte significativamente inferior a 90% é de 83,5%.

Embora uma especificidade baixa não resulte em resultados diagnósticos diferentes e não haja aumento de custos, o estudo será interrompido se a especificidade for inferior a 75% após 150 pacientes, porque uma especificidade mais baixa terá um efeito negativo na aceitação (e assim implementação) do MRL.