낭포성 섬유증 치료를 위한 흡입형 피루브산나트륨.

낭포성 섬유증(CF)은 백인에게 가장 흔하고 치명적인 유전병입니다. 미국에서 약 30,000명, 전 세계적으로 70,000명이 CF 진단을 받았습니다. 낭포성 섬유증 막횡단 조절인자(CFTR) 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. CF의 특징적인 임상 증상은 두꺼운 점액 생성 및 Pseudomonas aeruginosa에 의한 집락화를 동반한 진행성 기관지확장성 폐질환을 포함합니다. CFTR 유전자 돌연변이는 염화물과 글루타티온 분비 모두에 영향을 미치는 변경된 세포 수송 특성을 초래합니다. 활성화된 호중구 및 대식세포와 관련된 만성 염증은 CF의 일반적인 특징입니다. 반응성이 높은 독성 산소(슈퍼옥사이드 음이온, 자유 하이드록실 라디칼, 과산화수소) 및 질소 종(산화질소, 퍼옥시니트라이트)은 CF의 만성 염증 반응에 풍부하며 이 질병의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 이러한 반응성 산소 및 질소 종은 DNA 손상 및 세포막 지질 과산화를 통해 폐를 비롯한 다양한 포유류 조직에 직접 독성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 또한 CF, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 가래 및 기관지폐포 세척액에서 과산화수소 및 산화질소 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 분명히 반응성 산소 및 질소 종은 CF를 포함한 다양한 폐 질환의 병인에 연루되어 있습니다.

피루브산나트륨은 활성산소와 질소종의 길항제입니다. 또한 세포내 항산화제의 주요 공급원인 티올 화합물의 세포내 수준을 증가시킬 가능성이 있습니다. 피루브산 나트륨은 상처 부위에서 침투하는 호중구의 수와 산소 라디칼 수준을 감소시킬 수 있는 항염증제로 작용하여 전 염증성 매개체의 생성을 제한하는 것으로 나타났습니다. 따라서, 피루브산 나트륨의 흡입은 질병의 만성 염증 요소와 관련된 독성 활성 산소 및 질소 종의 수준을 감소시키는 능력에 의해 CF 환자의 폐 손상을 감소시킬 것이라는 가설이 있습니다.

이 시험은 3단계로 진행되는 1상 안전성 연구입니다. 이 연구는 피루브산나트륨 흡입 요법을 CF 피험자에게 1일 1회, 1일 2회, 최종적으로 4주 동안 1일 2회 투여하는 안전성을 평가하기 위해 고안되었습니다. 스크리닝 방문 및 1단계, 2단계 및 3단계를 포함한 모든 테스트는 미네소타 대학교(UMN) 일반 임상 연구 센터(GCRC)에서 수행됩니다.

1단계 - 단일 용량 흡입 - 24시간(n=15) CF가 있는 참가자는 Pari-Jet 휴대용 분무기(Pari LC Plus® 분무기 시스템)를 통해 단일 용량의 피루브산나트륨(생리 식염수 중 5ml)을 받습니다. UMN GRC에서 4시간 동안 후속 전화 인터뷰가 24시간에 이어집니다. 세 가지 농도(0.5mM, 1.5mM 및 5.0mM)의 피루브산나트륨 용액을 연구합니다. 5명의 피험자는 가장 낮은 농도의 피루브산나트륨 용액을 받게 됩니다. 그런 다음 다른 5명의 피험자는 중간 용량의 피루브산나트륨 용액을 받게 됩니다. 마지막으로 5명의 피험자로 구성된 세 번째 그룹은 최고 용량의 피루브산나트륨 용액을 투여받습니다.

1단계에 등록된 환자는 UMN GCRC에서 6시간 동안 한 번 방문하게 됩니다. 0.9% 식염수에 0.5mM, 1.5mM 또는 5.0mM 피루브산나트륨을 5mL 단일 용량으로 투여한 후 다음 테스트를 수행합니다.

연구 약물 흡입 후

폐활량계:

• 흡입 후 0.5시간
• 흡입 후 1시간
• 흡입 후 2시간
• 흡입 후 4시간

가래 유도:

• 흡입 후 1시간

SaO2:

• 흡입 후 0.5시간
• 흡입 후 1시간
• 흡입 후 2시간
• 흡입 후 4시간

방문 종료.

혈액 및 소변 분석

• 흡입 후 4시간

심전도

• 흡입 후 4시간

활력 징후

• 흡입 후 4시간

안전 모니터링을 위한 매개변수에는 피루브산나트륨의 흡입 전후에 수행되는 폐활량계, 활력 징후, ECG, SaO2 및 일상적인 혈액 및 소변 분석이 포함됩니다. 후속 전화 인터뷰도 각 단계별로 진행됩니다.

효능과 관련하여, 폐활량계 및 유도된 객담 샘플은 피루브산나트륨의 흡입 전후에 모니터링됩니다. 유도된 가래 샘플은 세포 내용물(총 WBC 및 차등)에 대해 평가되고 총 단백질, 총 DNA, 엘라스타제, 글루타티온(GSH 및 GSSG), H2O2 및 염증성 사이토카인(IL-1, IL-6 및 IL-8, TNF-알파).