Wziewny pirogronian sodu do leczenia mukowiscydozy.

Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszą, śmiertelną chorobą dziedziczną rasy kaukaskiej. Około 30 000 osób w Stanach Zjednoczonych i 70 000 na całym świecie ma zdiagnozowaną mukowiscydozę. Jest to spowodowane mutacjami w genie regulatora przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR). Objawy kliniczne charakterystyczne dla mukowiscydozy obejmują postępujące zapalenie oskrzeli z wytwarzaniem gęstego śluzu i kolonizacją przez Pseudomonas aeruginosa. Mutacja genu CFTR powoduje zmianę właściwości transportowych komórek, co wpływa zarówno na wydzielanie chlorków, jak i glutationu. Przewlekły stan zapalny związany z aktywowanymi neutrofilami i makrofagami jest powszechną cechą mukowiscydozy. Wysoce reaktywny toksyczny tlen (anion ponadtlenkowy, wolne rodniki hydroksylowe, nadtlenek wodoru) i formy azotu (tlenek azotu, nadtlenoazotyny) występują obficie w przewlekłej odpowiedzi zapalnej w mukowiscydozie i wydają się odgrywać znaczącą rolę w patogenezie tej choroby. Wykazano, że te reaktywne formy tlenu i azotu są bezpośrednio toksyczne dla różnych tkanek ssaków, w tym płuc, poprzez uszkodzenie DNA i peroksydację lipidów błony komórkowej. Ponadto wykazano podwyższone poziomy nadtlenku wodoru i tlenku azotu w plwocinie i popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych pacjentów z mukowiscydozą, astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Wyraźnie reaktywne formy tlenu i azotu są zaangażowane w patogenezę różnych chorób płuc, w tym mukowiscydozy.

Pirogronian sodu jest antagonistą zarówno reaktywnych form tlenu, jak i azotu. Ma również potencjał do zwiększania wewnątrzkomórkowych poziomów związków tiolowych, głównych źródeł wewnątrzkomórkowych przeciwutleniaczy. Wykazano, że pirogronian sodu działa jako środek przeciwzapalny, który może zmniejszać liczbę infiltrujących neutrofili i poziom rodników tlenowych w miejscach rany, ograniczając w ten sposób produkcję mediatorów prozapalnych. Tak więc postawiono hipotezę, że wdychanie pirogronianu sodu zmniejszy uszkodzenie płuc u pacjentów z mukowiscydozą dzięki jego zdolności do zmniejszania poziomów toksycznych reaktywnych form tlenu i azotu związanych z przewlekłym zapalnym składnikiem choroby.

Badanie jest badaniem bezpieczeństwa fazy I, które zostanie przeprowadzone w trzech etapach. Badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa podawania inhalacji pirogronianu sodu pacjentom z mukowiscydozą raz dziennie przez jeden dzień, następnie dwa razy dziennie przez jeden dzień i wreszcie dwa razy dziennie przez cztery tygodnie. Wszystkie testy, w tym wizyta przesiewowa i etap 1 oraz etapy 2 i 3, zostaną przeprowadzone w General Clinical Research Center GCRC Uniwersytetu Minnesoty (UMN).

Etap 1 - Inhalacja pojedynczej dawki - 24 godziny (n=15) Uczestnicy z mukowiscydozą otrzymają pojedynczą dawkę pirogronianu sodu (5 ml w soli fizjologicznej) za pomocą ręcznego nebulizatora Pari-Jet (system nebulizatora Pari LC Plus®), i będzie śledzony w UMN GRC przez cztery godziny, z dalszym wywiadem telefonicznym po 24 godzinach. Zbadane zostaną trzy stężenia (0,5 mM, 1,5 mM i 5,0 mM) roztworu pirogronianu sodu. Pięć osób otrzyma roztwór pirogronianu sodu o najniższym stężeniu; następnie kolejnych pięciu pacjentów otrzyma środkową dawkę roztworu pirogronianu sodu; i wreszcie trzecia grupa pięciu osób otrzyma najwyższą dawkę roztworu pirogronianu sodu.

Pacjenci zapisani do Etapu 1 będą mieli jedną 6-godzinną wizytę w UMN GCRC. Po podaniu pojedynczej dawki 5 ml 0,5 mM, 1,5 mM lub 5,0 mM pirogronianu sodu w 0,9% roztworze soli, zostaną wykonane następujące badania:

Po inhalacji badanego leku

Spirometria:

• Po inhalacji 0,5 godz
• Po inhalacji 1 godz
• Po inhalacji 2 godz
• Po inhalacji 4 godz

Indukcja plwociny:

• Po inhalacji 1 godz

SaO2:

• Po inhalacji 0,5 godz
• Po inhalacji 1 godz
• Po inhalacji 2 godz
• Po inhalacji 4 godz

Koniec wizyty.

Analiza krwi i moczu

• Po inhalacji 4 godz

Elektrokardiogram

• Po inhalacji 4 godz

Oznaki życia

• Po inhalacji 4 godz

Parametrami monitorowania bezpieczeństwa będą m.in. spirometria, parametry życiowe, EKG, SaO2 oraz rutynowe badania krwi i moczu, które będą wykonywane przed i po inhalacji pirogronianu sodu. Na każdym etapie zostaną również przeprowadzone wywiady telefoniczne.

Jeśli chodzi o skuteczność, spirometria i indukowane próbki plwociny będą monitorowane przed i po inhalacji pirogronianu sodu. Próbki indukowanej plwociny zostaną ocenione pod kątem zawartości komórek (całkowite leukocyty i rozmazy) oraz zawartości płynów pod kątem białka całkowitego, DNA całkowitego, elastazy, glutationu (GSH i GSSG), H2O2 i cytokin zapalnych (IL-1, IL-6 i IL-8, TNF-alfa).