Piruvato de sódio inalado para o tratamento da fibrose cística.

A fibrose cística (FC) é a doença hereditária letal mais comum dos caucasianos. Aproximadamente 30.000 pessoas nos Estados Unidos e 70.000 em todo o mundo têm diagnóstico de FC. É causada por mutações no gene regulador da transmembrana da fibrose cística (CFTR). As manifestações clínicas características da FC incluem doença pulmonar bronquiectásica progressiva com produção de muco espesso e colonização por Pseudomonas aeruginosa. A mutação do gene CFTR resulta em propriedades de transporte celular alteradas, que afetam a secreção de cloreto e glutationa. A inflamação crônica, associada a neutrófilos e macrófagos ativados, é uma característica comum da FC. Espécies altamente reativas de oxigênio (ânion superóxido, radical hidroxila livre, peróxido de hidrogênio) e nitrogênio (óxido nítrico, peroxinitritos) são abundantes na resposta inflamatória crônica na FC e parecem desempenhar um papel proeminente na patogênese dessa doença. Essas espécies reativas de oxigênio e nitrogênio demonstraram ser diretamente tóxicas para vários tecidos de mamíferos, incluindo o pulmão, por meio de danos ao DNA e peroxidação lipídica da membrana celular. Além disso, níveis elevados de peróxido de hidrogênio e óxido nítrico foram demonstrados no escarro e no lavado broncoalveolar de pacientes com FC, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Espécies claramente reativas de oxigênio e nitrogênio estão implicadas na patogênese de uma variedade de doenças pulmonares, incluindo a FC.

O piruvato de sódio é um antagonista das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Também tem o potencial de aumentar os níveis intracelulares de compostos tiol, principais fontes de antioxidantes intracelulares. Foi demonstrado que o piruvato de sódio atua como um agente antiinflamatório que pode reduzir o número de neutrófilos infiltrados e os níveis de radicais de oxigênio nos locais da ferida, limitando assim a produção de mediadores pró-inflamatórios. Assim, é hipotetizado que a inalação de piruvato de sódio reduzirá o dano pulmonar em pacientes com FC por sua capacidade de reduzir os níveis de espécies reativas tóxicas de oxigênio e nitrogênio associadas ao componente inflamatório crônico da doença.

O teste é um estudo de segurança de Fase I que será conduzido em três etapas. O estudo foi concebido para avaliar a segurança da administração da terapia de inalação de piruvato de sódio a indivíduos com FC uma vez ao dia durante um dia, depois duas vezes ao dia durante um dia e, finalmente, duas vezes ao dia durante quatro semanas. Todos os testes, incluindo a visita de triagem e o Estágio 1, e os Estágios 2 e 3, serão conduzidos no Centro de Pesquisa Clínica Geral (GCRC) da Universidade de Minnesota (UMN).

Etapa 1 - Inalação de dose única - 24 horas (n=15) Os participantes com FC receberão uma dose única de piruvato de sódio (5 ml em soro fisiológico) por meio de um nebulizador de mão Pari-Jet (sistema de nebulização Pari LC Plus®), e será acompanhado no UMN GRC por quatro horas com uma entrevista por telefone de acompanhamento em 24 horas. Três concentrações (0,5 mM, 1,5 mM e 5,0 mM) de solução de piruvato de sódio serão estudadas. Cinco indivíduos receberão a menor concentração de solução de piruvato de sódio; em seguida, outros cinco sujeitos receberão a dose intermediária da solução de piruvato de sódio; e, finalmente, um terceiro grupo de cinco indivíduos receberá a dose mais alta de solução de piruvato de sódio.

Os pacientes inscritos no Estágio 1 terão uma visita de 6 horas no UMN GCRC. Após a administração de uma dose única de 5 mL de piruvato de sódio 0,5 mM, 1,5 mM ou 5,0 mM em solução salina a 0,9%, os seguintes testes serão realizados:

Pós-inalação do medicamento do estudo

Espirometria:

• Pós-inalação 0,5 Hr
• Pós-inalação 1 hora
• Pós-inalação 2 horas
• Pós-inalação 4 horas

Indução de escarro:

• Pós-inalação 1 hora

SaO2:

• Pós-inalação 0,5 Hr
• Pós-inalação 1 hora
• Pós-inalação 2 horas
• Pós-inalação 4 horas

Fim da Visita.

Análise de Sangue e Urina

• Pós-inalação 4 horas

Eletrocardiograma

• Pós-inalação 4 horas

Sinais vitais

• Pós-inalação 4 horas

Os parâmetros para monitoramento de segurança incluirão espirometria, sinais vitais, ECG, SaO2 e análises de sangue e urina de rotina, que serão realizadas pré e pós-inalação de piruvato de sódio. Entrevistas telefônicas de acompanhamento também serão realizadas para cada estágio.

Com relação à eficácia, a espirometria e as amostras de escarro induzido serão monitoradas pré e pós-inalação de piruvato de sódio. Amostras de escarro induzido serão avaliadas quanto ao conteúdo celular (WBC total e diferencial) e o conteúdo de fluido avaliado para proteína total, DNA total, elastase, glutationa (GSH e GSSG), H2O2 e citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6 e IL-8, TNF-alfa).