Inhalovaný pyruvát sodný pro léčbu cystické fibrózy.

Cystická fibróza (CF) je nejčastější, letální dědičné onemocnění bělochů. Přibližně 30 000 lidí ve Spojených státech a 70 000 na celém světě má diagnózu CF. Je způsobena mutacemi genu pro transmembránový regulátor cystické fibrózy (CFTR). Klinické projevy charakteristické pro CF zahrnují progresivní bronchiektatické onemocnění plic s produkcí hustého hlenu a kolonizací Pseudomonas aeruginosa. Mutace genu CFTR má za následek změněné vlastnosti buněčného transportu, které ovlivňují sekreci chloridu i glutathionu. Chronický zánět spojený s aktivovanými neutrofily a makrofágy je běžným rysem CF. Vysoce reaktivní toxický kyslík (superoxidový anion, volný hydroxylový radikál, peroxid vodíku) a dusíkaté druhy (oxid dusnatý, peroxydusitany) jsou hojné v chronické zánětlivé odpovědi u CF a zdá se, že hrají významnou roli v patogenezi tohoto onemocnění. Ukázalo se, že tyto reaktivní formy kyslíku a dusíku jsou přímo toxické pro různé savčí tkáně, včetně plic, prostřednictvím poškození DNA a peroxidace lipidů buněčné membrány. Kromě toho byly u pacientů s CF, astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí prokázány zvýšené hladiny peroxidu vodíku a oxidu dusnatého ve sputu a tekutině z bronchoalveolární laváže. Jasně reaktivní formy kyslíku a dusíku se podílejí na patogenezi řady plicních onemocnění včetně CF.

Pyruvát sodný je antagonista reaktivních forem kyslíku i dusíku. Má také potenciál zvýšit intracelulární hladiny thiolových sloučenin, hlavních zdrojů intracelulárních antioxidantů. Bylo prokázáno, že pyruvát sodný působí jako protizánětlivé činidlo, které může snížit počet infiltrujících neutrofilů a hladiny kyslíkových radikálů v místech poranění, a tím omezit produkci prozánětlivých mediátorů. Existuje tedy hypotéza, že inhalace pyruvátu sodného sníží poškození plic u pacientů s CF svou schopností snižovat hladiny toxických reaktivních forem kyslíku a dusíku spojených s chronickou zánětlivou složkou onemocnění.

Studie je bezpečnostní studií fáze I, která bude provedena ve třech fázích. Studie je navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost podávání inhalační terapie pyruvátem sodným subjektům s CF jednou denně po dobu jednoho dne, poté dvakrát denně po dobu jednoho dne a nakonec dvakrát denně po dobu čtyř týdnů. Všechna testování, včetně screeningové návštěvy a fáze 1, a fáze 2 a 3, budou prováděna na University of Minnesota (UMN) General Clinical Research Center GCRC).

Fáze 1 – Inhalace jedné dávky – 24 hodin (n=15) Účastníci s CF obdrží jednu dávku pyruvátu sodného (5 ml ve fyziologickém roztoku) pomocí ručního nebulizéru Pari-Jet (systém nebulizátoru Pari LC Plus®), a bude sledován na UMN GRC po dobu čtyř hodin s následným telefonickým rozhovorem ve 24 hodin. Budou studovány tři koncentrace (0,5 mM, 1,5 mM a 5,0 mM) roztoku pyruvátu sodného. Pět subjektů dostane nejnižší koncentraci roztoku pyruvátu sodného; pak dalších pět subjektů dostane střední dávku roztoku pyruvátu sodného; a konečně třetí skupina pěti subjektů dostane nejvyšší dávku roztoku pyruvátu sodného.

Pacienti zařazení do fáze 1 budou mít jednu 6hodinovou návštěvu v UMN GCRC. Po podání jedné 5ml dávky buď 0,5 mM, 1,5 mM nebo 5,0 mM pyruvátu sodného v 0,9% fyziologickém roztoku budou provedeny následující testy:

Po inhalaci studovaného léku

Spirometrie:

• Po inhalaci 0,5 hod
• Po inhalaci 1 hod
• Po inhalaci 2 hod
• Po inhalaci 4 hod

Indukce sputa:

• Po inhalaci 1 hod

SaO2:

• Po inhalaci 0,5 hod
• Po inhalaci 1 hod
• Po inhalaci 2 hod
• Po inhalaci 4 hod

Konec návštěvy.

Analýza krve a moči

• Po inhalaci 4 hod

Elektrokardiogram

• Po inhalaci 4 hod

Známky života

• Po inhalaci 4 hod

Parametry pro monitorování bezpečnosti budou zahrnovat spirometrii, vitální funkce, EKG, SaO2 a rutinní analýzu krve a moči, která bude prováděna před a po inhalaci pyruvátu sodného. V každé fázi budou rovněž vedeny následné telefonické rozhovory.

S ohledem na účinnost budou sledovány spirometrie a vzorky indukovaného sputa před a po inhalaci pyruvátu sodného. Vzorky indukovaného sputa budou hodnoceny na buněčný obsah (celkové WBC a diferenciální) a obsah tekutiny hodnocen na celkový protein, celkovou DNA, elastázu, glutathion (GSH a GSSG), H2O2 a zánětlivé cytokiny (IL-1, IL-6 a IL-8, TNF-alfa).