Pyruvate de sodium inhalé pour le traitement de la fibrose kystique.
Pyruvate de sodium inhalé pour le traitement de la fibrose kystique. Une étude d'innocuité de phase I, en double aveugle, contrôlée par placebo. Étape 1)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La fibrose kystique (FK) est la maladie héréditaire mortelle la plus courante chez les Caucasiens. Environ 30 000 personnes aux États-Unis et 70 000 dans le monde ont un diagnostic de mucoviscidose. Elle est causée par des mutations du gène régulateur transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Les manifestations cliniques caractéristiques de la mucoviscidose comprennent une maladie pulmonaire bronchectatique progressive avec production de mucus épais et colonisation par Pseudomonas aeruginosa. La mutation du gène CFTR entraîne une modification des propriétés de transport cellulaire, qui affecte à la fois la sécrétion de chlorure et de glutathion. L'inflammation chronique, associée aux neutrophiles et aux macrophages activés, est une caractéristique courante de la mucoviscidose. L'oxygène toxique hautement réactif (anion superoxyde, radical hydroxyle libre, peroxyde d'hydrogène) et les espèces azotées (oxyde nitrique, peroxynitrites) sont abondants dans la réponse inflammatoire chronique de la mucoviscidose et semblent jouer un rôle de premier plan dans la pathogenèse de cette maladie. Ces espèces réactives d'oxygène et d'azote se sont avérées directement toxiques pour divers tissus de mammifères, y compris les poumons, via des dommages à l'ADN et la peroxydation des lipides de la membrane cellulaire. De plus, des niveaux élevés de peroxyde d'hydrogène et d'oxyde nitrique ont été démontrés dans les expectorations et le liquide de lavage bronchoalvéolaire de patients atteints de mucoviscidose, d'asthme et de maladie pulmonaire obstructive chronique. Des espèces clairement réactives de l'oxygène et de l'azote sont impliquées dans la pathogenèse d'une variété de maladies pulmonaires, y compris la mucoviscidose.
Le pyruvate de sodium est un antagoniste des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote. Il a également le potentiel d'augmenter les niveaux intracellulaires de composés thiols, principales sources d'antioxydants intracellulaires. Il a été démontré que le pyruvate de sodium agit comme un agent anti-inflammatoire qui peut réduire le nombre de neutrophiles infiltrants et les niveaux de radicaux oxygénés au niveau des plaies, limitant ainsi la production de médiateurs pro-inflammatoires. Ainsi, on émet l'hypothèse que l'inhalation de pyruvate de sodium réduira les lésions pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose par sa capacité à réduire les niveaux d'espèces réactives toxiques d'oxygène et d'azote associées à la composante inflammatoire chronique de la maladie.
L'essai est une étude de sécurité de phase I qui sera menée en trois étapes. L'étude est conçue pour évaluer l'innocuité de l'administration d'un traitement par inhalation de pyruvate de sodium à des sujets fibro-kystiques une fois par jour pendant une journée, puis deux fois par jour pendant une journée et enfin, deux fois par jour pendant quatre semaines. Tous les tests, y compris la visite de dépistage et l'étape 1, ainsi que les étapes 2 et 3, seront effectués au centre de recherche clinique général de l'Université du Minnesota (UMN) GCRC).
Étape 1 - Inhalation à dose unique - 24 heures (n = 15) Les participants atteints de mucoviscidose recevront une dose unique de pyruvate de sodium (5 ml dans du sérum physiologique) via un nébuliseur portatif Pari-Jet (système de nébulisation Pari LC Plus®) , et sera suivi à l'UMN GRC pendant quatre heures avec un entretien téléphonique de suivi à 24 heures. Trois concentrations (0,5 mM, 1,5 mM et 5,0 mM) de solution de pyruvate de sodium seront étudiées. Cinq sujets recevront la plus faible concentration de solution de pyruvate de sodium ; puis cinq autres sujets recevront la dose moyenne de solution de pyruvate de sodium ; et enfin un troisième groupe de cinq sujets recevra la dose la plus élevée de solution de pyruvate de sodium.
Les patients inscrits à l'étape 1 auront une visite de 6 heures à l'UMN GCRC. Suite à l'administration d'une dose unique de 5 mL de pyruvate de sodium 0,5 mM, 1,5 mM ou 5,0 mM dans une solution saline à 0,9 %, les tests suivants seront effectués :
Post-inhalation du médicament à l'étude
Spirométrie :
- Après l'inhalation 0,5 heure
- Après l'inhalation 1 heure
- Après l'inhalation 2 heures
- Après l'inhalation 4 heures
Induction d'expectorations :
- Après l'inhalation 1 heure
SaO2 :
- Après l'inhalation 0,5 heure
- Après l'inhalation 1 heure
- Après l'inhalation 2 heures
- Après l'inhalation 4 heures
Fin de visite.
Analyse de sang et d'urine
- Après l'inhalation 4 heures
Électrocardiogramme
- Après l'inhalation 4 heures
Signes vitaux
- Après l'inhalation 4 heures
Les paramètres de surveillance de la sécurité comprendront la spirométrie, les signes vitaux, l'ECG, le SaO2 et les analyses de sang et d'urine de routine, qui seront effectuées avant et après l'inhalation de pyruvate de sodium. Des entretiens téléphoniques de suivi seront également menés pour chaque étape.
En ce qui concerne l'efficacité, la spirométrie et les échantillons d'expectoration induits seront surveillés avant et après l'inhalation de pyruvate de sodium. Les échantillons d'expectoration induits seront évalués pour le contenu cellulaire (WBC total et différentiel) et le contenu liquide évalué pour les protéines totales, l'ADN total, l'élastase, le glutathion (GSH et GSSG), H2O2 et les cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6 et IL-8, TNF-alpha).
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
- University of Minnesota Medical School, The Minnesota Cystic Fibrosis Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic clinique de la mucoviscidose selon les critères de la Cystic Fibrosis Foundation.
- VEMS > 40 % prévu
- Colonisation avec Pseudomonas aeruginosa - (>= 2 cultures positives au cours des 12 derniers mois)
- >18 ans
- Etat respiratoire stable sans dyspnée
- Non fumeur
- Capable d'induire des expectorations
Critère d'exclusion:
- CF sévère avec un VEMS < 40 % prévu
- Maladie pulmonaire non liée à la mucoviscidose
- Culture positive pour Burkholderia cepacia
- Aspergillose bronchopulmonaire allergique active
- Maladie cardiaque cliniquement significative
- Grossesse
- Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception
- Femelles en lactation
- <18 ans
- Traitement systémique aux stéroïdes dans un délai d'un mois
- Hospitalisation dans les 3 mois en raison d'une maladie des voies respiratoires
- Immunothérapie
- Changements dans l'utilisation des médicaments respiratoires dans un délai d'un mois
- Nouveaux médicaments dans 1 mois
- Participation à une étude de recherche dans un délai d'un mois
- Antécédents d'hémoptysie importante (> 60 cc) dans l'année qui suit
- Diabète sucré insulino-dépendant mal contrôlé
- Maladie respiratoire aiguë dans un délai d'un mois
- Consommation de produits du tabac ou de drogues récréatives
- Antécédents de réaction indésirable à l'induction d'expectorations
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
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La principale variable de résultat est l'évaluation de l'innocuité du pyruvate de sodium inhalé chez les sujets atteints de mucoviscidose.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
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La variable de résultat secondaire est la détermination de l'amélioration des poumons des sujets CF telle que déterminée par la mesure du FEV1 et/ou telle que déterminée par la mesure des marqueurs inflammatoires réduits dans les expectorations induites.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Joanne Billings, MD, University of Minnesota; Pulmonary, Allergy & Critical Care Medicine
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CSI-N115-I-010-01
- Orphan Drug 02-1656
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