Inhaleret natriumpyruvat til behandling af cystisk fibrose.

Cystisk fibrose (CF) er den mest almindelige, dødelige arvelige sygdom hos kaukasiere. Cirka 30.000 mennesker i USA og 70.000 på verdensplan har en diagnose af CF. Det er forårsaget af mutationer i cystisk fibrose transmembrane regulator (CFTR) genet. De kliniske manifestationer, der er karakteristiske for CF, omfatter progressiv bronkiektatisk lungesygdom med tyk slimproduktion og kolonisering af Pseudomonas aeruginosa. CFTR-genmutationen resulterer i ændrede celletransportegenskaber, som påvirker både klorid- og glutathionsekretion. Kronisk inflammation, forbundet med aktiverede neutrofiler og makrofager, er et almindeligt træk ved CF. Meget reaktivt toksisk oxygen (superoxidanion, fri hydroxylradikal, hydrogenperoxid) og nitrogenarter (nitrogenoxid, peroxynitrit) er rigelige i den kroniske inflammatoriske respons i CF og ser ud til at spille en fremtrædende rolle i patogenesen af ​​denne sygdom. Disse reaktive oxygen- og nitrogenarter har vist sig at være direkte toksiske for forskellige pattedyrvæv, herunder lunger, via DNA-skade og cellemembranlipidperoxidation. Derudover er forhøjede niveauer af hydrogenperoxid og nitrogenoxid blevet påvist i sputum og bronchoalveolær skyllevæske hos patienter med CF, astma og kronisk obstruktiv lungesygdom. Klart reaktive oxygen- og nitrogenarter er impliceret i patogenesen af ​​en række lungesygdomme, herunder CF.

Natriumpyruvat er en antagonist af både reaktive oxygen- og nitrogenarter. Det har også potentiale til at øge intracellulære niveauer af thiolforbindelser, hovedkilder til intracellulære antioxidanter. Natriumpyruvat har vist sig at fungere som et anti-inflammatorisk middel, der kan reducere antallet af infiltrerende neutrofiler og niveauet af oxygenradikaler på sårsteder og derved begrænse produktionen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer. Det er således en hypotese, at inhalation af natriumpyruvat vil reducere lungeskade hos patienter med CF ved dets evne til at reducere niveauer af toksiske reaktive oxygen- og nitrogenarter forbundet med den kroniske inflammatoriske komponent af sygdommen.

Forsøget er et fase I sikkerhedsstudie, der vil blive gennemført i tre faser. Undersøgelsen er designet til at vurdere sikkerheden ved at administrere natriumpyruvat inhalationsterapi til CF-personer én gang dagligt i én dag, derefter to gange om dagen i én dag og til sidst to gange om dagen i fire uger. Al testning, inklusive screeningsbesøget og trin 1 og trin 2 og 3, vil blive udført ved University of Minnesota (UMN) General Clinical Research Center GCRC.

Trin 1 - Enkeltdosis inhalation - 24 timer (n=15) Deltagere med CF vil modtage en enkelt dosis natriumpyruvat (5 ml i fysiologisk saltvand) via en Pari-Jet håndholdt forstøver (Pari LC Plus® forstøversystem), og vil blive fulgt på UMN GRC i fire timer med et opfølgende telefoninterview på 24 timer. Tre koncentrationer (0,5 mM, 1,5 mM og 5,0 mM) af natriumpyruvatopløsning vil blive undersøgt. Fem forsøgspersoner vil modtage den laveste koncentration af natriumpyruvatopløsning; derefter vil yderligere fem forsøgspersoner modtage den mellemste dosis af natriumpyruvatopløsning; og endelig vil en tredje gruppe på fem forsøgspersoner modtage den højeste dosis af natriumpyruvatopløsning.

Patienter indskrevet i trin 1 vil have et 6-timers besøg på UMN GCRC. Efter administration af en enkelt 5 ml dosis af enten 0,5 mM, 1,5 mM eller 5,0 mM natriumpyruvat i 0,9 % saltvandsopløsning, udføres følgende tests:

Efter inhalation af undersøgelseslægemiddel

Spirometri:

• Efter inhalation 0,5 t
• Efter inhalation 1 time
• Efter inhalation 2 timer
• Efter inhalation 4 timer

Sputum induktion:

• Efter inhalation 1 time

SaO2:

• Efter inhalation 0,5 t
• Efter inhalation 1 time
• Efter inhalation 2 timer
• Efter inhalation 4 timer

Slut på besøg.

Blod- og urinanalyse

• Efter inhalation 4 timer

Elektrokardiogram

• Efter inhalation 4 timer

Vitale tegn

• Efter inhalation 4 timer

Parametrene for sikkerhedsovervågning vil omfatte spirometri, vitale tegn, EKG, SaO2 og rutinemæssig blod- og urinanalyse, som vil blive udført før og efter inhalation af natriumpyruvat. Der vil også blive foretaget opfølgende telefoninterviews for hvert trin.

Med hensyn til effektivitet vil spirometri og inducerede sputumprøver blive overvåget før og efter inhalation af natriumpyruvat. Inducerede sputumprøver vil blive evalueret for cellulært indhold (totalt WBC og differential) og væskeindholdet vurderes for totalt protein, totalt DNA, elastase, glutathion (GSH og GSSG), H2O2 og inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6 og IL-8, TNF-alfa).