Ингаляционный пируват натрия для лечения кистозного фиброза.

Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным смертельным наследственным заболеванием европеоидов. Приблизительно 30 000 человек в США и 70 000 человек во всем мире имеют диагноз муковисцидоз. Это вызвано мутациями в гене трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Клинические проявления, характерные для муковисцидоза, включают прогрессирующую бронхоэктатическую болезнь легких с образованием густой слизи и колонизацией Pseudomonas aeruginosa. Мутация гена CFTR приводит к изменению транспортных свойств клеток, что влияет на секрецию как хлоридов, так и глутатиона. Хроническое воспаление, связанное с активированными нейтрофилами и макрофагами, является общим признаком муковисцидоза. Высокореактивные токсические соединения кислорода (супероксидный анион, свободный гидроксильный радикал, перекись водорода) и формы азота (оксид азота, пероксинитриты) широко распространены в хроническом воспалительном ответе при муковисцидозе и, по-видимому, играют важную роль в патогенезе этого заболевания. Было показано, что эти активные формы кислорода и азота непосредственно токсичны для различных тканей млекопитающих, включая легкие, за счет повреждения ДНК и перекисного окисления липидов клеточной мембраны. Кроме того, повышенные уровни перекиси водорода и оксида азота были продемонстрированы в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с муковисцидозом, астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Очевидно, что реактивные формы кислорода и азота вовлечены в патогенез различных заболеваний легких, включая муковисцидоз.

Пируват натрия является антагонистом активных форм кислорода и азота. Он также может повышать внутриклеточные уровни тиоловых соединений, основных источников внутриклеточных антиоксидантов. Было показано, что пируват натрия действует как противовоспалительное средство, которое может уменьшить количество инфильтрирующих нейтрофилов и уровень радикалов кислорода в местах ран, тем самым ограничивая выработку провоспалительных медиаторов. Таким образом, предполагается, что вдыхание пирувата натрия уменьшит повреждение легких у пациентов с муковисцидозом за счет его способности снижать уровни токсичных активных форм кислорода и азота, связанных с хроническим воспалительным компонентом заболевания.

Испытание представляет собой исследование безопасности фазы I, которое будет проводиться в три этапа. Исследование предназначено для оценки безопасности ингаляционной терапии пируватом натрия у пациентов с муковисцидозом один раз в день в течение одного дня, затем два раза в день в течение одного дня и, наконец, два раза в день в течение четырех недель. Все испытания, включая визит для скрининга и этап 1, а также этапы 2 и 3, будут проводиться в Центре общих клинических исследований Университета Миннесоты (UMN) (GCRC).

Этап 1 — ингаляция однократной дозы — 24 часа (n = 15). Участники с муковисцидозом получат однократную дозу пирувата натрия (5 мл в физиологическом растворе) через ручной небулайзер Pari-Jet (небулайзерная система Pari LC Plus®), и будет сопровождаться в UMN GRC в течение четырех часов с последующим телефонным интервью через 24 часа. Будут изучены три концентрации (0,5 мМ, 1,5 мМ и 5,0 мМ) раствора пирувата натрия. Пять испытуемых получат самую низкую концентрацию раствора пирувата натрия; затем еще пять испытуемых получат среднюю дозу раствора пирувата натрия; и, наконец, третья группа из пяти человек получит самую высокую дозу раствора пирувата натрия.

Пациенты, включенные в этап 1, будут иметь один 6-часовой визит в UMN GCRC. После введения однократной дозы 5 мл 0,5 мМ, 1,5 мМ или 5,0 мМ пирувата натрия в 0,9% солевом растворе будут выполнены следующие тесты:

После ингаляции исследуемого препарата

Спирометрия:

• После ингаляции 0,5 ч
• После ингаляции 1 час
• После ингаляции 2 часа
• После вдоха 4 часа

Индукция мокроты:

• После ингаляции 1 час

SaO2:

• После ингаляции 0,5 ч
• После ингаляции 1 час
• После ингаляции 2 часа
• После вдоха 4 часа

Конец визита.

Анализ крови и мочи

• После вдоха 4 часа

ЭКГ

• После вдоха 4 часа

Жизненно важные признаки

• После вдоха 4 часа

Параметры мониторинга безопасности будут включать спирометрию, показатели жизнедеятельности, ЭКГ, SaO2 и рутинные анализы крови и мочи, которые будут проводиться до и после ингаляции пирувата натрия. Последующие телефонные интервью также будут проводиться на каждом этапе.

Что касается эффективности, спирометрия и образцы индуцированной мокроты будут контролироваться до и после ингаляции пирувата натрия. Образцы индуцированной мокроты будут оцениваться на содержание клеток (общее количество лейкоцитов и дифференциальное), а содержание жидкости оценивается на содержание общего белка, общей ДНК, эластазы, глутатиона (GSH и GSSG), H2O2 и воспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и ИЛ-8, ФНО-альфа).