Geïnhaleerd natriumpyruvaat voor de behandeling van cystische fibrose.

Cystic fibrosis (CF) is de meest voorkomende, dodelijke erfelijke ziekte van blanken. Ongeveer 30.000 mensen in de Verenigde Staten en 70.000 wereldwijd hebben de diagnose CF. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gen. De klinische manifestaties die kenmerkend zijn voor CF omvatten progressieve bronchiëctatische longziekte met dikke slijmproductie en kolonisatie door Pseudomonas aeruginosa. De CFTR-genmutatie resulteert in veranderde celtransporteigenschappen, die zowel de chloride- als de glutathionsecretie beïnvloeden. Chronische ontsteking, geassocieerd met geactiveerde neutrofielen en macrofagen, is een veelvoorkomend kenmerk van CF. Zeer reactieve toxische zuurstof (superoxide-anion, vrije hydroxylradicaal, waterstofperoxide) en stikstofsoorten (stikstofmonoxide, peroxynitrieten) zijn overvloedig aanwezig in de chronische ontstekingsreactie bij CF en lijken een prominente rol te spelen in de pathogenese van deze ziekte. Van deze reactieve zuurstof- en stikstofsoorten is aangetoond dat ze direct toxisch zijn voor verschillende zoogdierweefsels, waaronder de longen, via DNA-schade en peroxidatie van celmembraanlipiden. Bovendien zijn verhoogde niveaus van waterstofperoxide en stikstofmonoxide aangetoond in sputum en bronchoalveolaire lavagevloeistof van patiënten met CF, astma en chronische obstructieve longziekte. Het is duidelijk dat reactieve zuurstof- en stikstofsoorten betrokken zijn bij de pathogenese van een verscheidenheid aan longziekten, waaronder CF.

Natriumpyruvaat is een antagonist van zowel reactieve zuurstof- als stikstofsoorten. Het heeft ook het potentieel om de intracellulaire niveaus van thiolverbindingen, belangrijke bronnen van intracellulaire antioxidanten, te verhogen. Van natriumpyruvaat is aangetoond dat het werkt als een ontstekingsremmend middel dat het aantal infiltrerende neutrofielen en niveaus van zuurstofradicalen op wondplaatsen kan verminderen, waardoor de productie van pro-inflammatoire mediatoren wordt beperkt. Er wordt dus verondersteld dat de inademing van natriumpyruvaat de longschade bij patiënten met CF zal verminderen door het vermogen ervan om de niveaus van toxische reactieve zuurstof- en stikstofsoorten die geassocieerd zijn met de chronische inflammatoire component van de ziekte te verlagen.

De proef is een Fase I Veiligheidsstudie die in drie fasen zal worden uitgevoerd. De studie is opgezet om de veiligheid te beoordelen van toediening van natriumpyruvaat-inhalatietherapie aan CF-patiënten, één keer per dag gedurende één dag, daarna tweemaal per dag gedurende één dag en ten slotte tweemaal per dag gedurende vier weken. Alle tests, inclusief het screeningbezoek en fase 1, en fasen 2 en 3, zullen worden uitgevoerd aan het General Clinical Research Center (GCRC) van de Universiteit van Minnesota (UMN).

Fase 1 - Inhalatie van een enkele dosis - 24 uur (n=15) Deelnemers met CF krijgen een enkele dosis natriumpyruvaat (5 ml in fysiologische zoutoplossing) via een Pari-Jet handvernevelaar (Pari LC Plus®-vernevelaarsysteem), en wordt gedurende vier uur bij UMN GRC gevolgd met een telefonisch vervolggesprek om de 24 uur. Drie concentraties (0,5 mM, 1,5 mM en 5,0 mM) natriumpyruvaatoplossing zullen worden bestudeerd. Vijf proefpersonen krijgen de laagste concentratie natriumpyruvaatoplossing; daarna krijgen nog eens vijf proefpersonen de middelste dosis natriumpyruvaatoplossing; en ten slotte krijgt een derde groep van vijf proefpersonen de hoogste dosis natriumpyruvaatoplossing.

Patiënten die in fase 1 zijn ingeschreven, krijgen één bezoek van 6 uur aan het UMN GCRC. Na toediening van een enkele dosis van 5 ml van 0,5 mM, 1,5 mM of 5,0 mM natriumpyruvaat in 0,9% zoutoplossing, worden de volgende tests uitgevoerd:

Post-inhalatie van het onderzoeksgeneesmiddel

spirometrie:

• Na inhalatie 0,5 uur
• Na inhalatie 1 uur
• Na inhalatie 2 uur
• Na inhalatie 4 uur

Sputuminductie:

• Na inhalatie 1 uur

SaO2:

• Na inhalatie 0,5 uur
• Na inhalatie 1 uur
• Na inhalatie 2 uur
• Na inhalatie 4 uur

Einde bezoek.

Bloed- en urineanalyse

• Na inhalatie 4 uur

Elektrocardiogram

• Na inhalatie 4 uur

Vitale functies

• Na inhalatie 4 uur

De parameters voor veiligheidsbewaking omvatten spirometrie, vitale functies, ECG, SaO2 en routinematige bloed- en urine-analyse, die vóór en na de inhalatie van natriumpyruvaat zullen worden uitgevoerd. Per fase worden ook telefonische vervolggesprekken gevoerd.

Met betrekking tot de werkzaamheid zullen spirometrie en geïnduceerde sputummonsters worden gecontroleerd voor en na inhalatie van natriumpyruvaat. Geïnduceerde sputummonsters zullen worden beoordeeld op cellulaire inhoud (totale WBC en differentieel) en de vloeistofinhoud zal worden beoordeeld op totaal eiwit, totaal DNA, elastase, glutathion (GSH en GSSG), H2O2 en inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6 en IL-8, TNF-alfa).