Inhalert natriumpyruvat for behandling av cystisk fibrose.

Cystisk fibrose (CF) er den vanligste, dødelige arvelige sykdommen hos kaukasiere. Omtrent 30 000 mennesker i USA og 70 000 over hele verden har diagnosen CF. Det er forårsaket av mutasjoner i genet for cystisk fibrose transmembrane regulator (CFTR). De kliniske manifestasjonene som er karakteristiske for CF inkluderer progressiv bronkiektatisk lungesykdom med tykk slimproduksjon og kolonisering av Pseudomonas aeruginosa. CFTR-genmutasjonen resulterer i endrede celletransportegenskaper, som påvirker både klorid- og glutationsekresjonen. Kronisk betennelse, assosiert med aktiverte nøytrofiler og makrofager, er et vanlig trekk ved CF. Svært reaktivt giftig oksygen (superoksidanion, fritt hydroksylradikal, hydrogenperoksid) og nitrogenarter (nitrogenoksid, peroksynitritt) er rikelig i den kroniske inflammatoriske responsen ved CF og ser ut til å spille en fremtredende rolle i patogenesen av denne sykdommen. Disse reaktive oksygen- og nitrogenartene har vist seg å være direkte giftige for forskjellige pattedyrvev, inkludert lunge, via DNA-skade og cellemembranlipidperoksidasjon. I tillegg er forhøyede nivåer av hydrogenperoksid og nitrogenoksid påvist i sputum og bronkoalveolær skyllevæske hos pasienter med CF, astma og kronisk obstruktiv lungesykdom. Klart reaktive oksygen- og nitrogenarter er involvert i patogenesen av en rekke lungesykdommer inkludert CF.

Natriumpyruvat er en antagonist av både reaktive oksygen- og nitrogenarter. Det har også potensial til å øke intracellulære nivåer av tiolforbindelser, hovedkilder til intracellulære antioksidanter. Natriumpyruvat har vist seg å fungere som et anti-inflammatorisk middel som kan redusere antall infiltrerende nøytrofiler og nivåer av oksygenradikaler på sårsteder, og dermed begrense produksjonen av pro-inflammatoriske mediatorer. Derfor antas det at inhalering av natriumpyruvat vil redusere lungeskade hos pasienter med CF ved dens evne til å redusere nivåer av toksiske reaktive oksygen- og nitrogenarter assosiert med den kroniske inflammatoriske komponenten av sykdommen.

Forsøket er en fase I sikkerhetsstudie som vil bli utført i tre stadier. Studien er designet for å vurdere sikkerheten ved å administrere natriumpyruvat inhalasjonsterapi til CF-personer én gang daglig i én dag, deretter to ganger daglig i én dag, og til slutt to ganger daglig i fire uker. All testing, inkludert screeningbesøket og trinn 1, og trinn 2 og 3, vil bli utført ved University of Minnesota (UMN) General Clinical Research Center GCRC.

Trinn 1 - Enkeldose-inhalering - 24 timer (n=15) Deltakere med CF vil motta en enkeltdose natriumpyruvat (5 ml i fysiologisk saltvann) via en Pari-Jet håndholdt forstøver (Pari LC Plus® forstøversystem), og vil bli fulgt ved UMN GRC i fire timer med et oppfølgingsintervju på 24 timer. Tre konsentrasjoner (0,5 mM, 1,5 mM og 5,0 mM) av natriumpyruvatløsning vil bli studert. Fem forsøkspersoner vil få den laveste konsentrasjonen av natriumpyruvatløsning; deretter vil ytterligere fem forsøkspersoner få den mellomste dosen av natriumpyruvatløsning; og til slutt vil en tredje gruppe på fem forsøkspersoner få den høyeste dosen av natriumpyruvatløsning.

Pasienter som er registrert i trinn 1 vil ha ett 6-timers besøk ved UMN GCRC. Etter administrering av en enkelt 5 mL dose på enten 0,5 mM, 1,5 mM eller 5,0 mM natriumpyruvat i 0,9 % saltvannsløsning, vil følgende tester bli utført:

Etter inhalasjon av studiemedisin

Spirometri:

• Etter inhalasjon 0,5 t
• Etter inhalasjon 1 time
• Etter inhalasjon 2 timer
• Etter inhalasjon 4 timer

Sputum induksjon:

• Etter inhalasjon 1 time

SaO2:

• Etter inhalasjon 0,5 t
• Etter inhalasjon 1 time
• Etter inhalasjon 2 timer
• Etter inhalasjon 4 timer

Slutt på besøk.

Blod- og urinanalyse

• Etter inhalasjon 4 timer

Elektrokardiogram

• Etter inhalasjon 4 timer

Livstegn

• Etter inhalasjon 4 timer

Parametrene for sikkerhetsovervåking vil inkludere spirometri, vitale tegn, EKG, SaO2 og rutinemessig blod- og urinanalyse, som vil bli utført før og etter inhalasjon av natriumpyruvat. Det vil også bli gjennomført oppfølgende telefonintervjuer for hvert trinn.

Med hensyn til effekt vil spirometri og induserte sputumprøver overvåkes før og etter inhalasjon av natriumpyruvat. Induserte sputumprøver vil bli evaluert for celleinnhold (totalt WBC og differensial) og væskeinnholdet vurderes for totalt protein, totalt DNA, elastase, glutation (GSH og GSSG), H2O2 og inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6 og IL-8, TNF-alfa).