Inhaliertes Natriumpyruvat zur Behandlung von Mukoviszidose.

Zystische Fibrose (CF) ist die häufigste tödliche Erbkrankheit der Kaukasier. Ungefähr 30.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und 70.000 weltweit haben eine CF-Diagnose. Sie wird durch Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) verursacht. Zu den für CF charakteristischen klinischen Manifestationen gehören eine fortschreitende bronchiektatische Lungenerkrankung mit dicker Schleimproduktion und Besiedelung durch Pseudomonas aeruginosa. Die Mutation des CFTR-Gens führt zu veränderten Zelltransporteigenschaften, die sowohl die Chlorid- als auch die Glutathion-Sekretion beeinflussen. Chronische Entzündungen, verbunden mit aktivierten Neutrophilen und Makrophagen, sind ein gemeinsames Merkmal von CF. Hoch reaktiver toxischer Sauerstoff (Superoxidanion, freies Hydroxylradikal, Wasserstoffperoxid) und Stickstoffspezies (Stickstoffmonoxid, Peroxynitrite) sind bei der chronischen Entzündungsreaktion bei CF reichlich vorhanden und scheinen eine herausragende Rolle bei der Pathogenese dieser Krankheit zu spielen. Es wurde gezeigt, dass diese reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies über DNA-Schädigung und Lipidperoxidation der Zellmembran für verschiedene Säugetiergewebe, einschließlich der Lunge, direkt toxisch sind. Darüber hinaus wurden im Sputum und in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit von Patienten mit CF, Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung erhöhte Konzentrationen von Wasserstoffperoxid und Stickstoffmonoxid nachgewiesen. Offensichtlich sind reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies an der Pathogenese einer Vielzahl von Lungenerkrankungen, einschließlich CF, beteiligt.

Natriumpyruvat ist ein Antagonist von sowohl reaktiven Sauerstoff- als auch Stickstoffspezies. Es hat auch das Potenzial, die intrazellulären Konzentrationen von Thiolverbindungen, Hauptquellen von intrazellulären Antioxidantien, zu erhöhen. Es hat sich gezeigt, dass Natriumpyruvat als entzündungshemmendes Mittel wirkt, das die Anzahl der infiltrierenden Neutrophilen und die Konzentration von Sauerstoffradikalen an Wundstellen reduzieren kann, wodurch die Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren begrenzt wird. Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass die Inhalation von Natriumpyruvat die Lungenschädigung bei CF-Patienten verringern wird, da es die Konzentrationen an toxischen reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die mit der chronisch entzündlichen Komponente der Krankheit verbunden sind, reduzieren kann.

Die Studie ist eine Phase-I-Sicherheitsstudie, die in drei Phasen durchgeführt wird. Die Studie soll die Sicherheit der Verabreichung einer Natriumpyruvat-Inhalationstherapie an CF-Patienten einmal täglich für einen Tag, dann zweimal täglich für einen Tag und schließlich zweimal täglich für vier Wochen bewerten. Alle Tests, einschließlich des Screening-Besuchs und der Stufe 1 sowie der Stufen 2 und 3, werden am General Clinical Research Center (GCRC) der University of Minnesota (UMN) durchgeführt.

Stufe 1 – Einzeldosis-Inhalation – 24 Stunden (n=15) Teilnehmer mit CF erhalten eine Einzeldosis Natriumpyruvat (5 ml in physiologischer Kochsalzlösung) über einen Pari-Jet-Handvernebler (Pari LC Plus®-Verneblersystem). und wird bei UMN GRC für vier Stunden mit einem anschließenden Telefoninterview um 24 Stunden begleitet. Drei Konzentrationen (0,5 mM, 1,5 mM und 5,0 mM) einer Natriumpyruvatlösung werden untersucht. Fünf Probanden erhalten die niedrigste Konzentration an Natriumpyruvatlösung; dann erhalten weitere fünf Probanden die mittlere Dosis Natriumpyruvatlösung; und schließlich erhält eine dritte Gruppe von fünf Probanden die höchste Dosis an Natriumpyruvatlösung.

Patienten, die in Stufe 1 eingeschrieben sind, erhalten einen 6-stündigen Besuch im UMN GCRC. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 ml von entweder 0,5 mM, 1,5 mM oder 5,0 mM Natriumpyruvat in 0,9 %iger Kochsalzlösung werden die folgenden Tests durchgeführt:

Nach der Inhalation des Studienmedikaments

Spirometrie:

• Nach der Inhalation 0,5 Std
• Nach der Inhalation 1 Std
• Nach der Inhalation 2 Std
• Nach der Inhalation 4 Std

Sputum-Induktion:

• Nach der Inhalation 1 Std

SaO2:

• Nach der Inhalation 0,5 Std
• Nach der Inhalation 1 Std
• Nach der Inhalation 2 Std
• Nach der Inhalation 4 Std

Ende des Besuchs.

Blut- und Urinanalyse

• Nach der Inhalation 4 Std

Elektrokardiogramm

• Nach der Inhalation 4 Std

Vitalfunktionen

• Nach der Inhalation 4 Std

Die Parameter für die Sicherheitsüberwachung umfassen Spirometrie, Vitalfunktionen, EKG, SaO2 und routinemäßige Blut- und Urinanalysen, die vor und nach der Inhalation von Natriumpyruvat durchgeführt werden. Darüber hinaus werden für jede Phase telefonische Folgeinterviews durchgeführt.

Hinsichtlich Wirksamkeit werden Spirometrie und induzierte Sputumproben vor und nach der Inhalation von Natriumpyruvat überwacht. Induzierte Sputumproben werden auf Zellgehalt (Gesamt-WBC und Differential) und der Flüssigkeitsgehalt auf Gesamtprotein, Gesamt-DNA, Elastase, Glutathion (GSH und GSSG), H2O2 und entzündliche Zytokine (IL-1, IL-6 und IL-8, TNF-alpha).