Piruvato di sodio inalato per il trattamento della fibrosi cistica.

La fibrosi cistica (FC) è la malattia ereditaria più comune e letale dei caucasici. Circa 30.000 persone negli Stati Uniti e 70.000 in tutto il mondo hanno una diagnosi di FC. È causata da mutazioni nel gene del regolatore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Le manifestazioni cliniche caratteristiche della fibrosi cistica comprendono malattia polmonare bronchiectasica progressiva con produzione di muco denso e colonizzazione da parte di Pseudomonas aeruginosa. La mutazione del gene CFTR risulta in proprietà di trasporto cellulare alterate, che influenzano sia la secrezione di cloruro che di glutatione. L'infiammazione cronica, associata a neutrofili e macrofagi attivati, è una caratteristica comune della FC. L'ossigeno tossico altamente reattivo (anione superossido, radicale idrossile libero, perossido di idrogeno) e le specie di azoto (ossido nitrico, perossinitriti) sono abbondanti nella risposta infiammatoria cronica nella FC e sembrano svolgere un ruolo di primo piano nella patogenesi di questa malattia. È stato dimostrato che queste specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto sono direttamente tossiche per vari tessuti dei mammiferi, compreso il polmone, a causa del danno al DNA e della perossidazione lipidica della membrana cellulare. Inoltre, sono stati dimostrati livelli elevati di perossido di idrogeno e ossido nitrico nell'espettorato e nel liquido di lavaggio broncoalveolare di pazienti con FC, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva. Le specie chiaramente reattive dell'ossigeno e dell'azoto sono implicate nella patogenesi di una varietà di malattie polmonari tra cui la fibrosi cistica.

Il piruvato di sodio è un antagonista sia delle specie reattive dell'ossigeno che dell'azoto. Ha anche il potenziale per aumentare i livelli intracellulari di composti tiolici, le principali fonti di antiossidanti intracellulari. È stato dimostrato che il piruvato di sodio agisce come agente antinfiammatorio in grado di ridurre il numero di neutrofili infiltranti e i livelli di radicali dell'ossigeno nei siti della ferita, limitando così la produzione di mediatori pro-infiammatori. Pertanto, si ipotizza che l'inalazione di piruvato di sodio ridurrà il danno polmonare nei pazienti con FC grazie alla sua capacità di ridurre i livelli di specie reattive tossiche dell'ossigeno e dell'azoto associate alla componente infiammatoria cronica della malattia.

Il processo è uno studio sulla sicurezza di fase I che sarà condotto in tre fasi. Lo studio è progettato per valutare la sicurezza della somministrazione della terapia inalatoria di piruvato di sodio a soggetti con FC una volta al giorno per un giorno, poi due volte al giorno per un giorno e infine due volte al giorno per quattro settimane. Tutti i test, inclusa la visita di screening e la Fase 1 e le Fasi 2 e 3, saranno condotti presso il Centro di ricerca clinica generale GCRC dell'Università del Minnesota (UMN).

Fase 1 - Inalazione a dose singola - 24 ore (n=15) I partecipanti con FC riceveranno una singola dose di piruvato di sodio (5 ml in soluzione fisiologica) tramite un nebulizzatore portatile Pari-Jet (sistema nebulizzatore Pari LC Plus®), e sarà seguito presso UMN GRC per quattro ore con un'intervista telefonica di follow-up a 24 ore. Saranno studiate tre concentrazioni (0,5 mM, 1,5 mM e 5,0 mM) di soluzione di piruvato di sodio. Cinque soggetti riceveranno la concentrazione più bassa di soluzione di piruvato di sodio; poi altri cinque soggetti riceveranno la dose media di soluzione di piruvato di sodio; e infine un terzo gruppo di cinque soggetti riceverà la dose più alta di soluzione di piruvato di sodio.

I pazienti arruolati nella Fase 1 avranno una visita di 6 ore presso l'UMN GCRC. Dopo la somministrazione di una singola dose da 5 ml di piruvato di sodio 0,5 mM, 1,5 mM o 5,0 mM in soluzione salina allo 0,9%, verranno eseguiti i seguenti test:

Post-inalazione del farmaco in studio

Spirometria:

• Dopo l'inalazione 0,5 ore
• Dopo l'inalazione 1 ora
• Dopo l'inalazione 2 ore
• Dopo l'inalazione 4 ore

Induzione dell'espettorato:

• Dopo l'inalazione 1 ora

SaO2:

• Dopo l'inalazione 0,5 ore
• Dopo l'inalazione 1 ora
• Dopo l'inalazione 2 ore
• Dopo l'inalazione 4 ore

Fine della visita.

Analisi del sangue e delle urine

• Dopo l'inalazione 4 ore

Elettrocardiogramma

• Dopo l'inalazione 4 ore

Segni vitali

• Dopo l'inalazione 4 ore

I parametri per il monitoraggio della sicurezza includeranno spirometria, segni vitali, ECG, SaO2 e analisi di routine del sangue e delle urine, che saranno condotte prima e dopo l'inalazione di piruvato di sodio. Per ogni fase saranno inoltre condotte interviste telefoniche di follow-up.

Per quanto riguarda l'efficacia, la spirometria ei campioni di espettorato indotto saranno monitorati prima e dopo l'inalazione di piruvato di sodio. I campioni di espettorato indotto saranno valutati per il contenuto cellulare (globuli bianchi totali e differenziale) e il contenuto di liquidi per proteine ​​totali, DNA totale, elastasi, glutatione (GSH e GSSG), H2O2 e citochine infiammatorie (IL-1, IL-6 e IL-8, TNF-alfa).