Inhaloitava natriumpyruvaatti kystisen fibroosin hoitoon.

Kystinen fibroosi (CF) on valkoihoisten yleisin, tappava perinnöllinen sairaus. Noin 30 000 ihmisellä Yhdysvalloissa ja 70 000 maailmanlaajuisesti on diagnosoitu CF. Se johtuu kystisen fibroosin transmembraanisen säätelyn (CFTR) geenin mutaatioista. CF:lle tyypillisiä kliinisiä oireita ovat etenevä bronkiektaattinen keuhkosairaus, johon liittyy paksun liman tuotanto ja Pseudomonas aeruginosan kolonisaatio. CFTR-geenimutaatio johtaa muuttuneisiin solun kuljetusominaisuuksiin, mikä vaikuttaa sekä kloridin että glutationin erittymiseen. Krooninen tulehdus, joka liittyy aktivoituneisiin neutrofiileihin ja makrofageihin, on CF:n yleinen piirre. Erittäin reaktiivista myrkyllistä happea (superoksidianioni, vapaa hydroksyyliradikaali, vetyperoksidi) ja typpilajeja (typpioksidi, peroksinitriitit) esiintyy runsaasti kroonisessa tulehdusvasteessa CF:ssä, ja niillä näyttää olevan merkittävä rooli tämän taudin patogeneesissä. Näiden reaktiivisten happi- ja typpilajien on osoitettu olevan suoraan myrkyllisiä erilaisille nisäkäskudoksille, mukaan lukien keuhkot, DNA-vaurioiden ja solukalvon lipidiperoksidaatioiden kautta. Lisäksi vetyperoksidin ja typpioksidin kohonneita pitoisuuksia on osoitettu ysköksessä ja bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä potilailla, joilla on CF, astma ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus. Selvästi reaktiiviset happi- ja typpilajit ovat osallisena useiden keuhkosairauksien, mukaan lukien CF:n, patogeneesissä.

Natriumpyruvaatti on sekä reaktiivisten happi- että typpilajien antagonisti. Sillä on myös potentiaalia lisätä solunsisäisiä tioliyhdisteiden tasoja, jotka ovat tärkeimpiä solunsisäisten antioksidanttien lähteitä. Natriumpyruvaatin on osoitettu toimivan anti-inflammatorisena aineena, joka voi vähentää tunkeutuvien neutrofiilien määrää ja happiradikaalien määrää haavakohdissa, mikä rajoittaa tulehdusta edistävien välittäjien tuotantoa. Siten oletetaan, että natriumpyruvaatin hengittäminen vähentää keuhkovaurioita potilailla, joilla on CF, koska se pystyy vähentämään myrkyllisten reaktiivisten happi- ja typpilajien tasoja, jotka liittyvät taudin krooniseen tulehduskomponenttiin.

Kokeilu on vaiheen I turvallisuustutkimus, joka suoritetaan kolmessa vaiheessa. Tutkimus on suunniteltu arvioimaan natriumpyruvaattiinhalaatiohoidon turvallisuutta CF-potilaille kerran päivässä yhden päivän ajan, sitten kahdesti päivässä yhden päivän ajan ja lopuksi kahdesti päivässä neljän viikon ajan. Kaikki testit, mukaan lukien seulontakäynti ja vaihe 1 sekä vaiheet 2 ja 3, suoritetaan Minnesotan yliopiston (UMN) yleisessä kliinisessä tutkimuskeskuksessa GCRC).

Vaihe 1 - Kerta-annosinhalaatio - 24 tuntia (n = 15) Osallistujat, joilla on CF, saavat kerta-annoksen natriumpyruvaattia (5 ml fysiologisessa suolaliuoksessa) Pari-Jet-käsisumuttimen kautta (Pari LC Plus® -sumutinjärjestelmä), ja häntä seurataan UMN GRC:ssä neljän tunnin ajan ja puhelinhaastattelun jälkeen 24 tuntia. Kolmea natriumpyruvaattiliuoksen pitoisuutta (0,5 mM, 1,5 mM ja 5,0 mM) tutkitaan. Viisi koehenkilöä saa pienimmän pitoisuuden natriumpyruvaattiliuosta; sitten viisi muuta henkilöä saavat keskiannoksen natriumpyruvaattiliuosta; ja lopuksi kolmas viiden henkilön ryhmä saa suurimman annoksen natriumpyruvaattiliuosta.

Vaiheeseen 1 ilmoittautuneilla potilailla on yksi 6 tunnin käynti UMN GCRC:ssä. Seuraavat testit suoritetaan sen jälkeen, kun on annettu yksittäinen 5 ml:n annos joko 0,5 mM, 1,5 mM tai 5,0 mM natriumpyruvaattia 0,9 % suolaliuoksessa:

Tutkimuslääkkeen hengittämisen jälkeinen

Spirometria:

• Hengityksen jälkeen 0,5 h
• Hengityksen jälkeen 1 h
• Hengityksen jälkeen 2 h
• Inhaloinnin jälkeen 4 h

Ysköksen induktio:

• Hengityksen jälkeen 1 h

SaO2:

• Hengityksen jälkeen 0,5 h
• Hengityksen jälkeen 1 h
• Hengityksen jälkeen 2 h
• Inhaloinnin jälkeen 4 h

Vierailun loppu.

Veren ja virtsan analyysi

• Inhaloinnin jälkeen 4 h

Elektrokardiogrammi

• Inhaloinnin jälkeen 4 h

Elonmerkit

• Inhaloinnin jälkeen 4 h

Turvallisuusseurannan parametreihin kuuluvat spirometria, elintoiminnot, EKG, SaO2 ja rutiininomaiset veri- ja virtsaanalyysit, jotka tehdään ennen ja jälkeen natriumpyruvaatin inhalaation. Jokaiselle vaiheelle suoritetaan myös jatkopuhelinhaastatteluja.

Mitä tulee tehoon, spirometriaa ja indusoituja yskösnäytteitä seurataan ennen natriumpyruvaatin inhalaatiota ja sen jälkeen. Indusoiduista yskösnäytteistä arvioidaan solupitoisuus (kokonaisvalkosolut ja erotus) ja nestepitoisuus kokonaisproteiinin, kokonais-DNA:n, elastaasin, glutationin (GSH ja GSSG), H2O2:n ja tulehduksellisten sytokiinien (IL-1, IL-6 ja IL-8, TNF-alfa).