중환자의 수액 소생을 위한 콜로이드 대 결정체의 효능 및 안전성
CRISTAL: 중환자의 수액 소생술에서 결정체와 콜로이드 비교: 다국적 무작위 통제 시험
배경: 문헌 및 메타 분석에 대한 최근의 두 가지 체계적인 검토에서 콜로이드 투여가 중환자에게 해로울 수 있다고 제안했습니다.
목적: 중환자에게 수액 소생술을 제공할 때 결정질과 콜로이드가 병원 사망률에 미치는 영향을 비교합니다.
설정: 여러 유럽 국가의 성인 집중 치료실(ICU).
연구 설계: 두 개의 병렬 그룹에서 수행된 다국적, 무작위, 통제 시험.
개입: 모든 유형의 결정질(대조군) 대 모든 유형의 콜로이드(알부민 포함).
환자: 법적 동의 연령을 초과하고 집중 치료실에 입원한 모든 환자로서 수액 소생술이 필요합니다(의사에 따라). 임산부, 빈사 상태의 환자, 뇌사 환자 및 콜로이드에 대한 알려진 알레르기가 있거나 심각한 두부 손상 또는 중화상(신체 표면의 20% 초과) 또는 탈수가 있는 환자는 포함되지 않습니다.
1차 종점: 28일 사망률.
가설: 결정질 그룹의 병원 사망률을 20%로 가정하고 0.05 제1종 오류로 두 그룹 간의 차이를 90% 확률로 5%로 나타내려면 3010명의 환자가 필요합니다(양면 검정).
연구 개요
상세 설명
배경
수액 소생술은 ICU에서 매우 일반적인 치료법이며 매일 전 세계적으로 수천 명의 중환자가 저혈량증을 교정하기 위해 크리스탈로이드 또는 콜로이드로 치료를 받습니다(1, 2). 다양한 유체를 사용할 수 있으며 가까운 시일 내에 신제품이 출시될 예정입니다. 1989년에 프랑스 합의 회의에서는 신선 동결 혈장 사용을 포기하고 알부민 사용을 매우 특정한 상황(예: 다른 콜로이드에 대한 금기, 혈청 단백질 수치가 35g/l 미만) (1). 크리스탈로이드와 젤라틴은 중환자의 수액 소생을 위한 최상의 솔루션으로 간주되었습니다. 1997년에 전분이 점점 더 많이 사용됨에 따라 이 지침이 업데이트되었습니다(2). 등장성 결정질은 투여할 유체의 양에 따라 전분만큼 효능이 있다는 결론을 내렸습니다.
문헌에 대한 세 가지 체계적 검토는 인간 알부민을 평가하거나(3) 중환자의 수액 소생술에서 결정질과 콜로이드를 비교하는 무작위 대조 시험(4,5)에서 사용할 수 있는 데이터의 정확한 요약을 제공했습니다. 첫 번째 체계적 검토(3)는 30건의 무작위 시험을 분석했으며 알부민 투여가 중환자의 사망 위험을 감소시킨다는 증거가 없다고 결론지었습니다. 대조적으로, 이 검토는 알부민 투여가 사망 위험을 6%까지 증가시킬 수 있다고 제안했습니다. Cochrane Injury Review Group의 체계적 검토(4)에서 40건의 무작위 시험을 분석했습니다. 저자는 콜로이드 투여가 사망 위험의 절대적인 3.8% 증가와 관련이 있을 수 있다고 결론지었습니다. 마지막 검토에서는 고장 식염수에 대한 연구를 제외하기로 결정했기 때문에 17개의 무작위 시험만 분석했습니다. 이 리뷰에서는 콜로이드와 결정질 사이의 사망 위험이나 폐부종의 유병률, ICU와 병원에서의 체류 기간과 같은 다른 결과에서 유의미한 차이가 없음을 보여주었습니다(5). 그러나 저자가 방법론적 품질 점수가 높은 연구만 고려했을 때 결정체에 유리하게 생존율이 증가하는 좋은 경향을 관찰했습니다. 그들은 외상 환자의 하위 집합에 대해 동일한 결론에 도달했습니다.
연구의 정당성
중환자의 수액 소생술에서 신선 동결 혈장 사용을 포기하는 것이 합리적으로 보입니다. 크리스탈로이드와 콜로이드 중 어느 것이 선호되어야 하는지를 결정하는 명확한 기준은 없습니다. 주어진 혈역학 효과를 달성하기 위해 필요한 결정질의 양이 콜로이드 양의 거의 두 배라는 것은 의심의 여지가 없습니다(1, 2). 콜로이드와 결정질은 다양한 중요한 생리적 매개변수에 서로 다른 영향을 미칩니다. 대부분의 중환자가 1회 이상의 볼륨 교체를 받았기 때문에 사망 위험이 약간 증가(약 5%)하더라도 상당한 임상적 의미가 있습니다. 메타 분석은 크리스탈로이드에 유리한 사망률의 5% 절대 위험 감소를 제안했습니다(4, 5). 임상적으로 더 의미 있는 추정치인 치료에 필요한 숫자(6)는 20이며, 소생된 환자 20명당 약 1명의 추가 사망(콜로이드 사용)을 시사합니다. 수액 소생술에 노출된 환자의 수를 감안할 때 ICU에서 매년 약 60명의 추가 사망이 관찰될 수 있으며 연간 600명의 환자가 치료를 받습니다.
콜로이드와 결정질의 안전성과 효능을 비교하려면 대규모 시험이 필요합니다(4,5).
목표
기본 목표:
수액 소생술이 필요한 ICU 환자에서 콜로이드와 결정질의 28일 사망률에 미치는 영향을 비교합니다.
보조 목표:
ICU 및 병원 사망률 및 이환율, 안전.
연구 설계
두 개의 병렬 그룹에 대한 다국적 무작위 통제 시험.
연구 치료
- A군: 결정체
- 팔 B: 콜로이드 할당된 치료는 무작위 배정 후 즉시 시작해야 합니다(0일).
- 유체 로딩의 양과 속도는 의사의 재량에 따릅니다. 전분의 양은 30ml/kg/24시간을 초과하지 않아야 합니다. 추가 용량 교체가 필요한 경우 젤라틴 또는 알부민을 사용할 수 있습니다. ICU에 머무는 동안 환자는 무작위 배정에 따라 수액 소생술을 위해 크리스탈로이드만 받거나 콜로이드만 받습니다.
이중 맹검은 포함 시간이 매우 짧고(침상에서 즉시 치료가 가능해야 함) 모든 ICU 체류에 대한 체적 교체량을 선험적으로 예측할 수 없기 때문에 실행 불가능해 보입니다.
허용되는 공동 개입:
- 기존 상태에 필요한 모든 치료
- 모든 유형의 근수축 또는 승압제
- 사용하는 적혈구, 혈소판, 신선동결혈장 등은 일반지침을 따라야 한다(2).
허용되지 않는 공동 개입:
위에서 언급한 것 이외의 다른 볼륨 교체 솔루션. 알부민은 혈장 알부민 수치가 20g/dl 미만이 아닌 한 결정질에 할당된 환자에게 허용되지 않습니다(2).
끝점
주요 끝점:
- 28일 사망률.
보조 끝점:
- ICU 및 병원 사망률
환자가 생존하고 없는 ICU 일수
- 기계적 환기,
- 혈압상승제 및 수축촉진제,
- 신장 대체 요법,
- 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수 시스템에 따른 장기 시스템 부전[7]
- 총 볼륨 교체량
차이
- Day-0에서 H2O와 H24 사이의 평균 동맥압의 AUC
- Day-0과 Day-1 및 Day-2 사이의 가중치
- Day-0에서 H0와 H12 및 H24 사이의 PaO2/FiO2 비율
- 0일과 1일 및 2일 사이의 흉부 X선 점수(8)
- 부작용 빈도
- 아나필락시스 반응: 피부 또는 점액 발진, 메스꺼움, 구토, 쇼크, 기관지 경련, 호흡 또는 심장 정지
- 응고 장애: 프로트롬빈 시간(PT) 비율 감소, 인자 VIII
- 신기능 장애: 크레아티닌 증가 > 200 µmol/l
- ICU 체류 기간
- 입원 기간
무작위화
무작위화 목록은 컴퓨터에 의해 생성됩니다. 사이트 및 진단별로 계층화된 블록 무작위화를 사용합니다.
- 외상이나 출혈,
- 부패,
- 다른 진단.
양식:
- 무작위화일 = Day-0
- 수액으로 환자를 소생시키는 결정과 무작위 배정 사이의 지연은 가능한 한 짧아야 합니다(15분 이내). 따라서 이 경우에는 봉인된 봉투를 사용하는 것이 할당 은닉을 위한 최선의 방법인 것 같습니다. 각 센터에는 각 지층(예: 외상 또는 출혈, 패혈증 및 기타 진단)에 대해 하나씩 3세트의 봉인된 봉투가 있습니다. 환자를 무작위화하기 위해 조사자는 해당(즉, 외상 또는 출혈, 패혈증, 기타 진단)에서 첫 번째로 사용 가능한 밀봉된 봉투(할당 번호에 따라)를 사용해야 합니다.
- 계층 선택: 환자가 하나 이상의 진단을 받은 경우 계층 선택은 다음과 같아야 합니다. 외상 또는 출혈 > 패혈증 > 기타. 예를 들어, 외상 및 패혈증이 있는 환자는 "외상" 계층에서 무작위로 배정될 것입니다.
- 봉투는 한 번만 사용해야 합니다.
- 조사관은 근무일 기준 2일 이내에 팩스(조정 센터에)로 각각의 내용을 신고하고 다음 정보를 제공해야 합니다.
후속 조치
H0(무작위화 시간)에서 H24까지:
- 수액 종류별 총 주입량
- 적혈구 단위 수
- H0에서 H24까지 시간 간격으로 평균 동맥압의 평균
- H0, H12 및 H24에서 PaO2/FiO2 비율
- SOFA 점수
- PT 시간(더 나쁜 값)
- 혈장 총 단백질 및 알부민 수치
- 부작용(위 참조)
Day-1부터 ICU 퇴원까지 매일:
- 환자의 상태: 사망 또는 생존
- 수액 종류별 총 주입량
- SOFA 점수
- 적혈구 단위 수
- 수술 절차
- 전문 방사선 촬영 절차
- 부작용(위 참조)
- 흉부 X선 점수(부속서 6) 및 1일 및 2일 체중
ICU 퇴원 시:
- 생존 또는 사망 날짜
- ICU 체류 기간
- 기계적 환기 시간
- 오메가 점수 1,2,3 및 합계(별첨 8[14])
- 부작용의 수와 유형(cf. 위에)
- 환자가 퇴원하는 곳: 자택, 같은 병원의 다른 병동, 다른 병원, 재활 센터, 장애인 가정
퇴원 시(ICU 퇴원과 동일하지 않은 경우):
- 생존 또는 사망 날짜
- 입원 기간
- 환자가 퇴원하는 곳: 자택, 같은 병원의 다른 병동, 다른 병원, 재활 센터, 장애인 가정
표본의 크기
이 연구는 콜로이드와 결정질 사이의 28일 사망률에서 5%의 절대적인 차이를 보여주도록 설계되었습니다. 알파 = 5% 및 베타 = 10%인 크리스탈로이드 그룹의 사망률을 20%로 가정하면 치료군당 1504명의 환자가 필요합니다. 총 3010명의 환자가 등록됩니다. 모든 무작위 환자는 ICU에서 퇴원할 때까지 (적어도) 추적 관찰되어야 합니다. 100개의 활성 센터가 유럽에서 모집될 것입니다. 각 센터의 참여 기간은 약 3~6개월입니다.
통계 분석
임시 분석 및 중지 규칙
순차 계획의 경계는 결정질 그룹에서 20%의 사망률을 가정하고 알파와 베타가 5%와 10%인 두 치료 부문 사이의 28일 사망률에서 5%의 절대 차이를 입증하도록 그려집니다. 각기. 분석은 100명의 사망마다 수행됩니다. 그림은 순차 계획의 경계를 표시합니다. 간단히 말해서 Z는 두 그룹 간의 차이를 나타내고 V는 포함된 환자 수를 나타냅니다. 경계를 넘으면 연구 등록을 중지해야 하며 어떤 경계를 넘었는지에 따라 결론이 달라집니다(그림 참조). 시뮬레이션을 통해 얼마나 많은 포함이 저장되는지 추정할 수 있습니다. 사망률의 차이가 없을 때 결론에 도달하려면 1109명의 환자가 포함되어야 합니다. 차이가 5%일 때 결론에 도달하려면 1477명의 환자가 포함되어야 합니다.
최종 분석
최종 분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행되며, 연구 포함이 중단됩니다.
환자의 기준선 특성은 두 치료 부문 간에 비교됩니다. 범주형 변수는 숫자와 백분율로 표시되고 Chi-2 테스트로 비교되며, 평균, 표준 편차 및 범위는 연속 변수에 대해 제공되며 학생이 비교합니다. t 테스트.
유효성 및 안전성 분석 방법은 결과 유형에 따라 다릅니다. 생존 곡선은 Kaplan-Meyer 방법에 따라 구성되고 로그 순위 테스트로 비교됩니다. 비교는 Cox 모델로 주요 예후 변수를 조정합니다. 범주형 변수는 Chi-2 테스트와 연속 변수 Student t 테스트 또는 반복 측정에 대한 분산 분석으로 비교됩니다.
연구 조직
운영위원회
PI: Djillali Annane (Garches), 통계학자: Sylvie Chevret (Paris) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Canada),
자문위원회:
Jean François Baron, François Feihl(스위스 로잔), Jean Louis Vincent(벨기에 브뤼셀)
안전성 및 유효성 모니터링 위원회:
Edward Abraham(미국 버밍엄), Déborah Cook(캐나다 해밀턴), Mervyn Singer(영국 런던), Charles Sprung(예루살렘, 이스라엘)
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Brussels, 벨기에
- Hopital Erasme
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London, 영국
- Homerton University Hospital
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Fleurimont, 캐나다
- CHU de Sherbrooke-Höpital Fleurimont
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Quebec, 캐나다
- Hôpital Charles LeMoyne
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Mahdia, 튀니지
- Hôpital T Sfar
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Monastir, 튀니지
- Chu Bourguiba
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Tunis, 튀니지
- Hôpital A Mami
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Angers, 프랑스
- CH d'Angers
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Annecy, 프랑스
- Centre hospitalier d'Annecy
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Arles, 프랑스
- CH Joseph Imbert
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Arpajon, 프랑스
- CH d'Arpajon
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Bastia, 프랑스
- CHG de Bastia
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Bobigny, 프랑스
- Hopital Avicenne
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Bordeaux, 프랑스
- CH Pellegrin Tripode
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Brest, 프랑스
- Hôpital Cavale Blanche
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Briancon, 프랑스
- Chg Briancon
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Clamart, 프랑스
- HIA Percy
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Clamart, 프랑스
- Hopital A. BECLERE
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Corbeil Essonnes, 프랑스
- Hôpital Corbeil Essonnes
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Creteil, 프랑스
- Hopital Henri Mondor
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Dijon, 프랑스
- Hôpital Général
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Dourdan, 프랑스
- CH Dourdan
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Etampes, 프랑스
- Centre Hospitalier d'Etampes
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Freyming Merlebach, 프랑스
- Hôpital de FREYMING-MERLEBACH
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Garches, 프랑스, 92380
- Hôpital Raymond Poincaré
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La Roche Sur Yon, 프랑스
- CHR
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Le Chesnay, 프랑스
- Hôpital A. Mignot
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Liege, 프랑스
- CHU Liège
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Lille, 프랑스
- Hôpital Claude Huriez
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Limoges, 프랑스
- CH Dupuytren
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Lyon, 프랑스
- Hopital Louis Pradel
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Lyon, 프랑스
- Centre Régional Léon Bernard
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Meaux, 프랑스
- CH Meaux
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Montpellier, 프랑스
- Hopital Saint Eloi
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Mulhouse, 프랑스
- Centre Hospitalier de Mulhouse
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Nancy, 프랑스, 54000
- Hôpital Central
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Nancy, 프랑스
- Polyclinique de Gentilly
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Nancy, 프랑스
- Hôpital Central NANCY
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Orléans, 프랑스
- CHRG d'Orléans
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Paris, 프랑스
- Hôpital Lariboisière
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Paris, 프랑스
- HEGP
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Paris, 프랑스
- Hopital Saint Louis
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Paris, 프랑스
- Hôpital Tenon
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Paris, 프랑스
- Hopital Bichat Claude Bernard
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Paris, 프랑스
- Hôpital Bicêtre
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Paris, 프랑스
- Hôpital La Pitié Salpêtrière
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Paris, 프랑스
- Hôtel Dieu
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Pessac, 프랑스
- CHU de Bordeaux
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Pierre Benite, 프랑스
- CHU Lyon Sud
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Poissy, 프랑스
- CHI Poissy
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Poitiers, 프랑스
- CHU De Poitiers
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Pontoise, 프랑스
- Centre Hospitalier R. Dubos
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Quincy Sous Senart, 프랑스
- CH Claude Galien
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Reims, 프랑스
- CHU Reims
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Rennes, 프랑스
- Chu Rennes
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Roubaix, 프랑스
- CH Victor PROVO
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Rouen, 프랑스
- Hôpital Charles Nicolle
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Saint Denis, 프랑스, 93000
- Centre Cardiologique du Nord
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Saint Germain en Laye, 프랑스
- CHI Saint Germain en Laye
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Saint Lo, 프랑스
- CH Mémorial SAINT LO
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Soissons, 프랑스
- CHG de SOISSONS
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Strasbourg, 프랑스
- Hôpital Civil
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Strasbourg, 프랑스
- Hopital Hautepierre
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Thionville, 프랑스
- CHR Bel Air
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Toulouse, 프랑스
- CHU Toulouse
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Valence, 프랑스
- CHG Valence
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Vandoeuvre Les Nancy, 프랑스
- Chu Brabois Nancy
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 법적 동의 연령 이상의 남녀
- 중환자실에 입원
- 수액 소생술 필요(환자를 담당하는 의사에 따름)
제외 기준:
다음 항목 중 하나 이상을 가진 환자:
- 젤라틴, 알부민 또는 전분에 대한 알려진 알레르기
- 응고장애(혈우병, 빌레브란트병 등)
- 영구 투석에 대한 만성 신부전
- 심한 간부전
- 화상 > 신체 표면의 20%
- 임신
- 체적 교체: 마취의 일부, 아나필락시스 쇼크 또는 탈수
- 뇌사
- 생명 유지 치료의 보류 또는 철회에 대한 사전 지시서
- 기타 연구용 약물
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 1
등장성 또는 고장성 식염수를 포함한 모든 유형의 결정체, 수정 여부에 관계없이 Ringer Lactates
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모든 ICU 입원 기간 동안 혈역학을 회복하는 데 필요한 용량의 등장액 또는 고장액 또는 링거 락테이트 또는 기타 결정질
모든 ICU 체류 기간 동안 저혈량증 교정을 위해 제공된 모든 결정질
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실험적: 2
알부민, 젤라틴, 전분을 포함한 콜로이드 기타 합성 콜로이드
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젤라틴, 알부민, 전분 또는 기타 콜로이드, 모든 ICU 입원 기간 동안 혈역학적 회복에 필요한 용량(전분 누적 일일 용량은 35/40 ml/kg을 초과해서는 안 됨)
모든 ICU 입원 기간 동안 저혈량증 교정을 위해 제공된 모든 콜로이드
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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28일 사망
기간: 28일
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28일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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ICU 및 병원 사망률
기간: 90일
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90일
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기계적 환기(MV), 승압제, 신대체 요법 및 장기 시스템 장애가 없는 일수
기간: 90일
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90일
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H2O에서 H24까지의 평균 동맥압(MAP)의 곡선 아래 면적(AUC) 차이, 체중 증가, PaO2/FiO2 비율, 흉부 X선 점수
기간: 2일차
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2일차
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부작용 빈도
기간: 90일
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90일
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체류 기간(LOS)
기간: 90일
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90일
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Annane D, Siami S, Jaber S, Martin C, Elatrous S, Declere AD, Preiser JC, Outin H, Troche G, Charpentier C, Trouillet JL, Kimmoun A, Forceville X, Darmon M, Lesur O, Reignier J, Abroug F, Berger P, Clec'h C, Cousson J, Thibault L, Chevret S; CRISTAL Investigators. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1809-17. doi: 10.1001/jama.2013.280502. Erratum In: JAMA. 2013 Mar 12;311(10):1071. Regnier, Jean [corrected to Reignier, Jean]; Cle'h, Christophe [corrected to Clec'h, Christophe].
- Heming N, Elatrous S, Jaber S, Dumenil AS, Cousson J, Forceville X, Kimmoun A, Trouillet JL, Fichet J, Anguel N, Darmon M, Martin C, Chevret S, Annane D; CRISTAL Investigators. Haemodynamic response to crystalloids or colloids in shock: an exploratory subgroup analysis of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2017 Oct 6;7(10):e016736. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016736.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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