Kolloidien teho ja turvallisuus kriittisesti sairaiden potilaiden nesteelvytykseen verrattuna kristalloideihin

TAUSTA

Nesteelvytys on erittäin yleinen hoito teho-osastolla, ja joka päivä tuhansia kriittisesti sairaita potilaita hoidetaan ympäri maailmaa kristalloideilla tai kolloideilla hypovolemian korjaamiseksi (1, 2). Saatavilla on laaja valikoima nesteitä, ja uusia tuotteita on tulossa lähitulevaisuudessa. Vuonna 1989 ranskalainen konsensuskonferenssi suositteli tuoreen pakastetun plasman käytön luopumista ja albumiinin käytön rajoittamista hyvin erityisiin tilanteisiin (esim. vasta-aihe muille kolloideille, seerumin proteiinipitoisuus alle 35 g/l) (1). Kristalloideja ja gelatiineja pidettiin parhaina ratkaisuina kriittisesti sairaiden nesteen elvyttämiseen. Tärkkelyksen käytön lisääntyessä vuonna 1997 näitä ohjeita päivitettiin (2). Pääteltiin, että isotoniset kristalloidit ovat yhtä tehokkaita kuin tärkkelys odotettaessa annettavaa nestemäärää.

Kolme systemaattista kirjallisuuskatsausta antoi tarkan yhteenvedon tiedoista, joita oli saatavilla satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa arvioitiin ihmisen albumiinia (3) tai verrattiin kristalloideja kolloideihin nesteen elvytyksessä kriittisesti sairailla potilailla (4, 5). Ensimmäisessä systemaattisessa katsauksessa (3) on analysoitu 30 satunnaistettua tutkimusta ja päätelty, että ei ole näyttöä siitä, että albumiinin anto vähentäisi kriittisesti sairaiden potilaiden kuolemanriskiä. Sitä vastoin tämä katsaus ehdotti, että albumiinin anto saattaa lisätä 6 %:lla kuoleman riskiä. Cochrane Injury Review Groupin systemaattisessa katsauksessa (4) analysoitiin 40 satunnaistettua tutkimusta. Kirjoittajat päättelivät, että kolloidien antaminen saattaa liittyä 3,8 prosentin absoluuttiseen lisääntymiseen kuolemanriskissä. Viimeisessä katsauksessa on analysoitu vain 17 satunnaistettua tutkimusta, koska ne päättivät sulkea pois hypertonista suolaliuosta koskevat tutkimukset. Tämä katsaus ei osoittanut merkittävää eroa kolloidien ja kristalloidien kuolemanriskissä tai muissa tuloksissa, kuten keuhkoödeeman esiintyvyydessä ja teho-osastolla ja sairaalassa oleskelun pituudessa (5). Kuitenkin, kun kirjoittajat tarkastelivat vain tutkimuksia, joilla oli korkea metodologinen laatupiste, he havaitsivat mukavan suuntauksen kohti lisääntynyttä eloonjäämisprosenttia kristalloidien hyväksi. He tekivät samat johtopäätökset traumapotilaiden osajoukosta.

TUTKIMUKSEN PERUSTELU

Vaikuttaa järkevältä luopua tuoreen pakastetun plasman käytöstä kriittisesti sairaiden potilaiden nesteen elvytyksessä. Ei ole olemassa tarkkoja kriteerejä sen päättämiseksi, mitkä kristalloideista ja kolloideista olisivat suositeltavia. On kiistatonta, että tietyn hemodynaamisen vaikutuksen saavuttamiseksi tarvittava kristalloidien määrä on lähes kaksi kertaa kolloidien määrä (1, 2). Kolloideilla ja kristalloideilla on erilaisia ​​vaikutuksia moniin tärkeisiin fysiologisiin parametreihin. Koska suurimmalle osalle kriittisesti sairaista potilaista tehtiin yksi tai useampi tilavuuskorvaus, jopa pienellä kuolemanriskin kasvulla (noin 5 %) on huomattavia kliinisiä vaikutuksia. Meta-analyysit ehdottivat, että kuolleisuuden absoluuttinen riski pieneni 5 % kristalloidien hyväksi (4, 5). Hoitoon tarvittava määrä, arvio, joka on kliinisesti merkityksellisempi (6), on 20, mikä viittaa noin 1 lisäkuolemaan (kolloideilla) jokaista 20 elvytettyä potilasta kohti. Kun otetaan huomioon nesteelvytykseen altistuneiden potilaiden lukumäärä, teho-osastolla, joka vastaanottaa 600 potilasta vuodessa, voidaan havaita noin 60 lisäkuolemaa vuodessa.

Kolloidien ja kristalloidien turvallisuuden ja tehokkuuden vertailemiseksi tarvitaan laaja koe (4,5).

TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite:

Vertaamaan vaikutuksia kolloidien ja kristalloidien 28 päivän kuolleisuuteen tehohoitopotilailla, jotka tarvitsevat nesteen elvytyshoitoa.

Toissijaiset tavoitteet:

Tehohoito- ja sairaalakuolleisuus ja sairastuvuus sekä turvallisuus.

OPINTUSUUNNITTELU

Monikansallinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus kahdella rinnakkaisella ryhmällä.

TUTKIMUSHOIDOT

• Varsi A: kristalloidit
• Käsivarsi B: kolloidit Määrätty hoito on aloitettava välittömästi satunnaistamisen jälkeen (päivä 0)
• Nestelatauksen määrä ja nopeus ovat lääkärin harkinnan mukaan. Tärkkelyksen määrä ei saa ylittää 30 ml/kg/24 tuntia. Jos tilavuuden lisääminen on tarpeen, voidaan käyttää gelatiinia tai albumiinia. Potilaat saavat kaiken teho-osaston aikana vain kristalloideja tai vain kolloideja nesteelvytykseen satunnaistuksen mukaan.

Kaksoissokkovaikutus vaikuttaa mahdottomalta, koska sisällyttämistä koskeva aikaikkuna on erittäin lyhyt (hoidon tulisi olla saatavilla välittömästi sängyn vieressä) ja tilavuuden korvaamisen määriä koko tehohoitojakson aikana ei voitu ennustaa etukäteen.

Sallitut yhteistoimenpiteet:

• Mikä tahansa hoito, jota tarvitaan olemassa olevan sairauden vuoksi
• Kaiken tyyppiset inotroopit tai vasopressorit
• Käytettävien punasolujen, verihiutaleiden ja tuoreen pakastetun plasman tulee noudattaa yleisiä ohjeita (2).

Yhteistoimia ei sallita:

Mikä tahansa muu tilavuuden korvausratkaisu kuin edellä mainitut. Albumiinia ei sallita potilaille, joille on osoitettu kristalloideja, elleivät plasman albumiinipitoisuudet ole alle 20 g/dl (2).

PÄÄTEPISTEET

Pääpäätepiste:

• 28 päivän kuolleisuus.

Toissijaiset päätepisteet:

• ICU- ja sairaalakuolleisuusluvut

• ICU-päivien lukumäärä, jolloin potilas on elossa ja vapaana

  • mekaaninen ilmanvaihto,
  • vasopressorit ja inotroopit,
  • munuaiskorvaushoito,
  • elinjärjestelmän vajaatoiminta SOFA-pisteytysjärjestelmän mukaan[7]
• Tilavuuden vaihdon kokonaismäärä

• Ero sisällä

  • Keskimääräisen valtimopaineen AUC HO:n ja H24:n välillä päivänä-0
  • paino päivä-0 ja päivä-1 ja päivä-2 välillä
  • PaO2/FiO2-suhde välillä H0 ja H12 ja H24, päivänä-0
  • rintakehän röntgenpisteet päivän-0 ja päivän-1 ja päivän-2 välillä(8)
• Haitallisten tapahtumien esiintymistiheys
• Anafylaksiareaktio: ihottuma tai limakalvon ihottuma, pahoinvointi, oksentelu, sokki, keuhkoputkien kouristukset, hengitys- tai sydämenpysähdys
• Hyytymishäiriöt: protrombiiniajan (PT) lasku, tekijä VIII
• Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinin nousu > 200 µmol/l
• ICU-hoidon kesto
• Sairaalassa oleskelun pituus

RANDOMISATION

Satunnaisteluluettelo luodaan tietokoneella. Käytämme lohkosatunnaistelua, joka on ositettu paikan ja diagnoosin mukaan,

1. trauma tai verenvuoto,
2. sepsis,
3. muita diagnooseja.

Toimintatavat:

• Satunnaistuspäivä = Päivä-0
• Nesteelvyttämistä koskevan päätöksen ja satunnaistamisen välisen viiveen tulee olla mahdollisimman lyhyt (15 minuuttia tai vähemmän). Siten suljettujen kirjekuorien käyttö näyttää olevan paras tapa allokoinnin piilottamiseen tässä tapauksessa. Jokaisessa keskuksessa on 3 sarjaa sinetöityjä kirjekuoria, yksi kutakin kerrosta varten (eli trauma tai verenvuoto, sepsis ja muut diagnoosit). Potilaan satunnaistamiseksi tutkijan on käytettävä ensimmäistä saatavilla olevaa suljettua kirjekuorta (allokaationumeron mukaan) vastaavassa (ts. trauma tai verenvuoto, sepsis, muut diagnoosit).
• Kerrostumien valinta: kun potilaalla on useampi kuin yksi diagnoosi, kerrosten valinta tulee olla seuraava: trauma tai verenvuoto > sepsis > muut. Esimerkiksi potilas, jolla on trauma ja sepsis, satunnaistetaan "trauma"-kerroksiin.
• Kirjekuorta saa käyttää vain kerran.
• Tutkijoiden on ilmoitettava faksilla (koordinointikeskukseen) jokaisesta osallistumisesta kahden työpäivän kuluessa ja toimitettava seuraavat tiedot:

SEURANTA

H0:sta (satunnaistamisen aika) H24:ään:

• Kunkin infusoidun nestetyypin kokonaismäärä
• Punasolujen määrä
• Keskimääräisen valtimopaineen keskiarvo tunnin välein välillä H0 - H24
• PaO2/FiO2-suhde H0, H12 ja H24
• SOFA pisteet
• PT-aika, (huonommat arvot)
• Plasman kokonaisproteiinit ja albumiinitasot
• Haittatapahtumat (vrt. supra)

Päivittäin päivästä 1 tehohoitoon:

• Potilaan tila: kuollut tai elossa
• Kunkin infusoidun nestetyypin kokonaismäärä
• SOFA pisteet
• Punasolujen määrä
• Kirurgiset toimenpiteet
• Erikoistuneet röntgentutkimukset
• Haittatapahtumat (vrt. supra)
• Rintakehän röntgenpisteet (liite 6) ja paino päivinä 1 ja 2

Tehoosaston kotiutuksessa:

• Elossa tai kuolinpäivä
• Tehohoitojakson pituus
• Mekaanisen ilmanvaihdon aika
• Omega-pisteet 1,2,3 ja yhteensä (liite 8 [14])
• Haittavaikutusten lukumäärä ja tyyppi (vrt. supra)
• Minne potilas kotiutetaan: kotiin, saman sairaalan toiselle osastolle, toiseen sairaalaan, kuntoutuskeskukseen, vammaisten kotiin

Sairaalasta poistuttaessa (ellei sama kuin teho-osaston kotiuttamisen yhteydessä):

• Elossa tai kuolinpäivä
• Sairaalassa oleskelun pituus
• Minne potilas kotiutetaan: kotiin, saman sairaalan toiselle osastolle, toiseen sairaalaan, kuntoutuskeskukseen, vammaisten kotiin

OTOSKOKO

Tämä tutkimus on suunniteltu osoittamaan 5 %:n absoluuttinen ero 28 päivän kuolleisuudessa kolloidien ja kristalloidien välillä. Olettaen, että kristalloidiryhmässä kuolleisuus on 20 % alfa = 5 % ja beeta = 10 %, tarvitaan 1 504 potilasta hoitohaarassa. Potilaita otetaan yhteensä 3010. Kaikkia satunnaistettuja potilaita on seurattava (ainakin) tehoosastolta kotiutumiseen asti. Euroopassa rekrytoidaan sata aktiivista keskusta. Kunkin keskuksen osallistuminen kestää noin 3–6 kuukautta.

TILASTOLLINEN ANALYYSI

Välianalyysit ja pysäytyssäännöt

Jaksottaisen suunnitelman rajat on piirretty osoittamaan absoluuttinen 5 % ero 28 päivän kuolleisuusasteessa kahden hoitohaaran välillä olettaen 20 % kuolleisuusasteeksi kristalloidiryhmässä ja alfa- ja beeta-kuolleisuusasteella 5 % ja 10 %. vastaavasti. Analyysit tehdään joka 100 kuolemantapaus. Kuvassa näkyy peräkkäisen suunnitelman rajat. Lyhyesti sanottuna Z edustaa eroa kahden ryhmän välillä ja V edustaa mukaan otettujen potilaiden määrää. Kun raja ylittyy, tutkimukseen ilmoittautumiset on lopetettava, ja johtopäätös riippuu siitä, mikä raja on ylitetty (katso kuva). Simulaatioiden avulla voidaan arvioida, kuinka monta inkluusiota säästyy: kun ero kuolleisuusluvuissa on nolla, johtopäätökseen pääsemiseksi on otettava mukaan 1109 potilasta. Kun ero on 5 %, 1477 potilasta on otettava mukaan johtopäätökseen pääsemiseksi.

Lopullinen analyysi

Lopullinen analyysi tehdään hoitoaikoperiaatteen mukaisesti sen jälkeen, kun tutkimukseen sisällyttäminen lopetetaan.

Potilaiden perusominaisuuksia verrataan kahden hoitohaaran välillä: Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​lukuina ja prosentteina ja niitä verrataan Chi-2-testeillä, jatkuville muuttujille annetaan keskiarvot, keskihajonta ja vaihteluväli, joita Student vertailee. t testit.

Tehokkuuden ja turvallisuuden analyysimenetelmät riippuvat lopputuloksen tyypistä. Eloonjäämiskäyrät muodostetaan Kaplan-Meyerin menetelmällä ja niitä verrataan log-rank-testeillä. Vertailussa tarkennetaan tärkeimpiä ennustemuuttujia Cox-malleilla. Kategorisia muuttujia verrataan Chi-2-testeillä ja jatkuvilla muuttujilla Studentin t-testeillä tai varianssianalyysillä toistetuille mittauksille.

OPINTOJEN ORGANISAATIO

Ohjauskomitea

PI: Djillali Annane (Garches), tilastotieteilijä: Sylvie Chevret (Pariisi) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Kanada),

Neuvottelukunta:

Jean François Baron, François Feihl (Lausanne, Suisse), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgique)

Turvallisuuden ja tehokkuuden valvontalautakunta:

Edward Abraham (Birmingham, USA), Déborah Cook (Hamilton, Kanada), Mervyn Singer (Lontoo, UK), Charles Sprung (Jérusalem, Israel)