Účinnost a bezpečnost koloidů versus krystaloidy pro tekutinovou resuscitaci u kriticky nemocných pacientů
CRISTAL: Koloidy ve srovnání s krystaloidy v tekutinové resuscitaci kriticky nemocných pacientů: Mezinárodní randomizovaná kontrolovaná studie
Východiska: Dva nedávné systematické přehledy literatury a metaanalýzy naznačily, že podávání koloidů může být škodlivé u kriticky nemocných pacientů.
Cíl: Porovnat účinky krystaloidů a koloidů na nemocniční mortalitu při podávání k tekutinové resuscitaci u kriticky nemocných pacientů.
Nastavení: Jednotky intenzivní péče pro dospělé (JIP) v několika evropských zemích.
Design studie: Mnohonárodní, randomizovaná, kontrolovaná studie prováděná na dvou paralelních skupinách.
Intervence: Jakýkoli typ krystaloidů (kontrolní skupina) versus jakýkoli typ koloidů (včetně albuminu).
Pacienti: Všichni pacienti po dosažení zákonné věkové hranice a hospitalizovaní na jednotce intenzivní péče, kteří potřebují tekutinovou resuscitaci (podle lékaře). Těhotné ženy, umírající pacienti, pacienti s mozkovou smrtí a pacienti, kteří mají známou alergii na koloidy nebo těžké poranění hlavy nebo velké popáleniny (> 20 % tělesného povrchu) nebo dehydrataci, nebudou zahrnuti.
Primární cíl: 28denní mortalita.
Hypotéza: Za předpokladu 20% nemocniční úmrtnosti ve skupině krystaloidů, chyba 0,05 typu I, je potřeba 3010 pacientů k prokázání rozdílu mezi 2 skupinami 5% s 90% pravděpodobností (dvoustranný test).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
POZADÍ
Tekutinová resuscitace je velmi běžnou léčbou na JIP a každý den jsou tisíce kriticky nemocných pacientů po celém světě léčeny krystaloidy nebo koloidy ke korekci hypovolémie (1, 2). K dispozici je široká škála kapalin a nové produkty přijdou ve velmi blízké budoucnosti. V roce 1989 francouzská konsensuální konference doporučila upustit od používání čerstvé zmrazené plazmy a omezit používání albuminu na velmi specifické situace (např. kontraindikace k jiným koloidům, hladina sérových bílkovin pod 35 g/l) (1). Krystaloidy a želatiny byly považovány za nejlepší řešení pro tekutinovou resuscitaci u kriticky nemocných. V roce 1997, kdy se stále více používal škrob, byly tyto pokyny aktualizovány (2). Dospělo se k závěru, že izotonické krystaloidy jsou stejně účinné jako škrob v závislosti na množství podávané tekutiny.
Tři systematické přehledy literatury poskytly přesný souhrn dat dostupných z randomizovaných kontrolovaných studií hodnotících lidský albumin (3) nebo srovnávající krystaloidy a koloidy při tekutinové resuscitaci u kriticky nemocných pacientů (4,5). První systematický přehled (3) analyzoval 30 randomizovaných studií a dospěl k závěru, že neexistuje žádný důkaz, že podávání albuminu snižuje riziko úmrtí u kriticky nemocných pacientů. Naproti tomu tento přehled naznačil, že podávání albuminu může zvýšit riziko úmrtí o 6 %. V systematickém přehledu Cochrane Injury Review Group (4) bylo analyzováno 40 randomizovaných studií. Autoři dospěli k závěru, že podávání koloidů může být spojeno s absolutním zvýšením rizika úmrtí o 3,8 %. Poslední přehled analyzoval pouze 17 randomizovaných studií, které se rozhodly vyloučit studie s hypertonickým fyziologickým roztokem. Tento přehled neprokázal žádný významný rozdíl v riziku úmrtí mezi koloidy a krystaloidy nebo v jiných výsledcích, jako je prevalence plicního edému a délka pobytu na JIP a v nemocnici [5]. Když však autoři vzali v úvahu pouze studie s vysokým skóre metodologické kvality, pozorovali pěkný trend ke zvýšené míře přežití ve prospěch krystaloidů. Ke stejným závěrům došli pro podskupinu pacientů s traumatem.
ZDŮVODNĚNÍ STUDIE
Zdá se rozumné upustit od používání čerstvé zmrazené plazmy při tekutinové resuscitaci u kriticky nemocných pacientů. Neexistují žádná jednoznačná kritéria pro rozhodnutí, který z krystaloidů a koloidů by měl být preferován. Je nepochybné, že k dosažení daného hemodynamického účinku je potřeba množství krystaloidů téměř dvojnásobné než množství koloidů (1, 2). Koloidy a krystaloidy mají různé účinky na řadu důležitých fyziologických parametrů. Protože většina kriticky nemocných pacientů podstoupila jednu nebo více objemových náhrad, i malé zvýšení rizika úmrtí (kolem 5 %) má značné klinické důsledky. Metaanalýzy naznačily 5% snížení absolutního rizika úmrtnosti ve prospěch krystaloidů (4, 5). Počet potřebný k léčbě, odhad, který je klinicky smysluplnější (6), je 20, což naznačuje asi 1 další úmrtí (s koloidy) na každých 20 resuscitovaných pacientů. Vzhledem k počtu pacientů vystavených tekutinové resuscitaci může být na JIP pozorováno asi 60 dalších úmrtí ročně na JIP, které ročně obdrží 600 pacientů.
K porovnání bezpečnosti a účinnosti koloidů a krystaloidů je zapotřebí rozsáhlé studie (4,5).
CÍLE
Primární cíl:
Porovnat účinky na 28denní mortalitu koloidů oproti krystaloidům u pacientů na JIP, kteří potřebují tekutinovou resuscitaci.
Sekundární cíle:
JIP a nemocniční úmrtnost a morbidita a bezpečnost.
STUDOVAT DESIGN
Mnohonárodní, randomizovaná, kontrolovaná studie na dvou paralelních skupinách.
STUDIJNÍ LÉČBY
- Rameno A: krystaloidy
- Rameno B: koloidy Přidělená léčba musí být zahájena ihned po randomizaci (den 0)
- Množství a rychlost plnění tekutin závisí na uvážení lékaře. Množství škrobu by nemělo překročit 30 ml/kg/24 hodin. V případě, že je nutná další náhrada objemu, lze použít želatinu nebo albumin. Po celou dobu pobytu na JIP budou pacienti dostávat pouze krystaloidy nebo pouze koloidy pro tekutinovou resuscitaci, podle randomizace.
Dvojité zaslepení se zdá být neproveditelné, protože časové okno pro zařazení je extrémně krátké (léčba by měla být k dispozici okamžitě u lůžka) a množství objemové náhrady za celý pobyt na JIP nebylo možné předem předvídat.
Povolené společné zásahy:
- Jakákoli léčba nutná pro již existující stav
- Jakýkoli typ inotropů nebo vazopresorů
- Červené krvinky, krevní destičky, čerstvá zmrazená plazma, které se používají, by se měly řídit obecnými pokyny (2).
Společné zásahy nejsou povoleny:
Jakýkoli jiný roztok pro náhradu objemu než výše uvedený. Albumin není povolen u pacientů přiřazených ke krystaloidům, pokud hladiny albuminu v plazmě nejsou nižší než 20 g/dl (2).
KONCOVÉ BODY
Hlavní koncový bod:
- 28denní úmrtnost.
Sekundární koncové body:
- Úmrtnost na JIP a v nemocnicích
Počet dní na JIP, kdy je pacient naživu a bez něj
- mechanická ventilace,
- vazopresory a inotropy,
- substituční léčba ledvin,
- selhání orgánového systému podle skórovacího systému sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA)[7]
- Celková částka náhrady objemu
Rozdíl v
- AUC středního arteriálního tlaku mezi HO a H24 v den 0
- hmotnost mezi dnem 0 a dnem 1 a dnem 2
- Poměr PaO2/FiO2 mezi H0 a H12 a H24, v den 0
- Rentgenové skóre hrudníku mezi dnem 0 a dnem 1 a dnem 2 (8)
- Četnost nežádoucích příhod
- Anafylaktická reakce: kožní nebo slizniční vyrážka, nevolnost, zvracení, šok, bronchiální spasmus, zástava dýchání nebo srdce
- Poruchy koagulace: pokles rychlosti protrombinového času (PT), faktor VIII
- Porucha funkce ledvin: zvýšení kreatininu > 200 µmol/l
- Délka pobytu na JIP
- Délka pobytu v nemocnici
RANDOMIZACE
Seznam randomizací vygeneruje počítač. Použijeme blokovou randomizaci stratifikovanou podle místa a diagnózy,
- trauma nebo krvácení,
- sepse,
- jiné diagnózy.
Modality:
- Den randomizace = den-0
- Prodleva mezi rozhodnutím o resuscitaci pacientů tekutinami a randomizací by měla být co nejkratší (15 minut nebo méně). Použití zapečetěných obálek se tedy v tomto případě zdá být nejlepší metodou pro utajování přidělování. V každém centru budou 3 sady zapečetěných obálek, jedna pro každou vrstvu (tj. trauma nebo krvácení, sepse a další diagnózy). K randomizaci pacienta musí zkoušející použít první dostupnou zapečetěnou obálku (podle přiděleného čísla) v odpovídající diagnóze (tj. trauma nebo krvácení, sepse, jiné diagnózy).
- Výběr vrstev: pokud má pacient více než jednu diagnózu, výběr vrstev musí být následující: trauma nebo krvácení > sepse > ostatní. Například pacient s traumatem a sepsí bude randomizován do „traumatické“ vrstvy.
- Obálka musí být použita pouze jednou.
- Vyšetřovatelé musí faxem (do koordinačního centra) oznámit každé zařazení do 2 pracovních dnů a poskytnout následující informace:
NÁSLEDOVAT
Od H0 (čas randomizace) do H24:
- Celkové množství každého typu infundované tekutiny
- Počet jednotek červených krvinek
- Průměr středního arteriálního tlaku v hodinových intervalech od H0 do H24
- Poměr PaO2/FiO2 při H0, H12 a H24
- skóre SOFA
- PT čas, (horší hodnoty)
- Hladiny celkových bílkovin v plazmě a albuminu
- Nežádoucí účinky (srov. výše)
Denně od 1. dne do propuštění z JIP:
- Stav pacienta: mrtvý nebo živý
- Celkové množství každého typu infundované tekutiny
- skóre SOFA
- Počet jednotek červených krvinek
- Chirurgické zákroky
- Specializované radiografické výkony
- Nežádoucí účinky (srov. výše)
- Rentgenové skóre hrudníku (příloha 6) a hmotnost v den 1 a den 2
Při propuštění z JIP:
- Živý nebo datum smrti
- Délka pobytu na JIP
- Doba na mechanické ventilaci
- Omega skóre 1,2,3 a celkem (příloha 8 [14])
- Počet a typ nežádoucích účinků (srov. výše)
- Kde je pacient propuštěn: domů, na jiné oddělení ve stejné nemocnici, do jiné nemocnice, rehabilitačního centra, domova pro osoby se zdravotním postižením
Při propuštění z nemocnice (pokud není stejné jako při propuštění na JIP):
- Živý nebo datum smrti
- Délka pobytu v nemocnici
- Kde je pacient propuštěn: domů, na jiné oddělení ve stejné nemocnici, do jiné nemocnice, rehabilitačního centra, domova pro osoby se zdravotním postižením
VELIKOST VZORKU
Tato studie je navržena tak, aby ukázala absolutní rozdíl 5 % v 28denní mortalitě mezi koloidy a krystaloidy. Za předpokladu úmrtnosti 20 % ve skupině s krystaloidy, s alfa = 5 % a beta = 10 %, je zapotřebí 1504 pacientů na léčebnou větev. Celkem bude zařazeno 3010 pacientů. Všichni randomizovaní pacienti musí být sledováni (alespoň) do propuštění z JIP. V Evropě bude přijato sto aktivních center. Účast každého centra se bude pohybovat kolem 3 až 6 měsíců.
STATISTICKÁ ANALÝZA
Průběžné analýzy a pravidla zastavení
Hranice sekvenčního plánu jsou nakresleny tak, aby demonstrovaly absolutní rozdíl 5 % v 28denní úmrtnosti mezi dvěma léčebnými rameny, za předpokladu 20% úmrtnosti ve skupině s krystaloidy as alfa a beta 5 % a 10 % respektive. Analýzy se budou provádět každých 100 úmrtí. Obrázek zobrazuje hranice sekvenčního plánu. Stručně, Z představuje rozdíl mezi dvěma skupinami a V počet pacientů, kteří byli zahrnuti. Při překročení hranice je třeba zastavit zápisy do studie a závěr závisí na tom, která hranice byla překročena (viz obrázek). Simulace umožňují odhadnout, kolik inkluzí je zachráněno: když je rozdíl v úmrtnosti nulový, musí být zahrnuto 1109 pacientů, aby se dospělo k závěru. Je-li rozdíl 5 %, musí být zahrnuto 1477 pacientů, aby se dospělo k závěru.
Závěrečná analýza
Závěrečná analýza bude provedena podle principu záměru léčit poté, co bude zařazení do studie zastaveno.
Základní charakteristiky pacientů budou porovnány mezi dvěma léčebnými rameny: kategorické proměnné budou vyjádřeny jako počet a procenta a porovnány pomocí Chi-2 testů, průměry, směrodatná odchylka a rozmezí budou uvedeny pro spojité proměnné, které porovná Student t testy.
Metody pro analýzy účinnosti a bezpečnosti budou záviset na typu výsledku. Křivky přežití budou sestrojeny podle Kaplan-Meyerovy metody a porovnány log-rank testy. Srovnáním budou upraveny hlavní proměnné prognózy s Coxovými modely. Kategoriální proměnné budou porovnávány Chi-2 testy a spojité proměnné Studentovy t testy nebo analýza rozptylu pro opakovaná měření.
ORGANIZACE STUDIA
Řídící výbor
PI: Djillali Annane (Garches), statistik: Sylvie Chevret (Paříž) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisko) Olivier Lesur (Sherbrook, Kanada),
Poradní sbor:
Jean François Baron, François Feihl (Lausanne, Švýcarsko), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgie)
Rada pro monitorování bezpečnosti a účinnosti:
Edward Abraham (Birmingham, USA), Déborah Cook (Hamilton, Kanada), Mervyn Singer (Londýn, Velká Británie), Charles Sprung (Jérusalem, Izrael)
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Brussels, Belgie
- Hôpital Erasme
-
-
-
-
-
Angers, Francie
- CH d'Angers
-
Annecy, Francie
- Centre Hospitalier d'Annecy
-
Arles, Francie
- CH Joseph Imbert
-
Arpajon, Francie
- CH d'Arpajon
-
Bastia, Francie
- CHG de Bastia
-
Bobigny, Francie
- Hôpital Avicenne
-
Bordeaux, Francie
- CH Pellegrin Tripode
-
Brest, Francie
- Hôpital Cavale Blanche
-
Briancon, Francie
- Chg Briancon
-
Clamart, Francie
- HIA Percy
-
Clamart, Francie
- Hopital A. BECLERE
-
Corbeil Essonnes, Francie
- Hôpital Corbeil Essonnes
-
Creteil, Francie
- Hôpital Henri Mondor
-
Dijon, Francie
- Hôpital Général
-
Dourdan, Francie
- CH Dourdan
-
Etampes, Francie
- Centre Hospitalier d'Etampes
-
Freyming Merlebach, Francie
- Hôpital de FREYMING-MERLEBACH
-
Garches, Francie, 92380
- Hôpital Raymond Poincaré
-
La Roche Sur Yon, Francie
- CHR
-
Le Chesnay, Francie
- Hôpital A. Mignot
-
Liege, Francie
- Chu Liege
-
Lille, Francie
- Hopital Claude Huriez
-
Limoges, Francie
- CH Dupuytren
-
Lyon, Francie
- Hopital Louis Pradel
-
Lyon, Francie
- Centre Régional Léon Bernard
-
Meaux, Francie
- CH Meaux
-
Montpellier, Francie
- Hopital Saint Eloi
-
Mulhouse, Francie
- Centre Hospitalier de Mulhouse
-
Nancy, Francie, 54000
- Hôpital Central
-
Nancy, Francie
- Polyclinique de Gentilly
-
Nancy, Francie
- Hôpital Central NANCY
-
Orléans, Francie
- CHRG d'Orléans
-
Paris, Francie
- Hopital Lariboisiere
-
Paris, Francie
- HEGP
-
Paris, Francie
- Hôpital Saint Louis
-
Paris, Francie
- Hopital Tenon
-
Paris, Francie
- Hopital Bichat Claude Bernard
-
Paris, Francie
- Hopital Bicetre
-
Paris, Francie
- Hopital La Pitie Salpetriere
-
Paris, Francie
- Hotel Dieu
-
Pessac, Francie
- CHU de Bordeaux
-
Pierre Benite, Francie
- CHU Lyon Sud
-
Poissy, Francie
- CHI Poissy
-
Poitiers, Francie
- CHU de Poitiers
-
Pontoise, Francie
- Centre Hospitalier R. Dubos
-
Quincy Sous Senart, Francie
- CH Claude Galien
-
Reims, Francie
- Chu Reims
-
Rennes, Francie
- CHU Rennes
-
Roubaix, Francie
- CH Victor PROVO
-
Rouen, Francie
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint Denis, Francie, 93000
- Centre Cardiologique du Nord
-
Saint Germain en Laye, Francie
- CHI Saint Germain en Laye
-
Saint Lo, Francie
- CH Mémorial SAINT LO
-
Soissons, Francie
- CHG de SOISSONS
-
Strasbourg, Francie
- Hôpital Civil
-
Strasbourg, Francie
- Hôpital Hautepierre
-
Thionville, Francie
- CHR Bel Air
-
Toulouse, Francie
- CHU Toulouse
-
Valence, Francie
- CHG Valence
-
Vandoeuvre Les Nancy, Francie
- Chu Brabois Nancy
-
-
-
-
-
Fleurimont, Kanada
- CHU de Sherbrooke-Höpital Fleurimont
-
Quebec, Kanada
- Hopital Charles LeMoyne
-
-
-
-
-
London, Spojené království
- Homerton University Hospital
-
-
-
-
-
Mahdia, Tunisko
- Hôpital T Sfar
-
Monastir, Tunisko
- Chu Bourguiba
-
Tunis, Tunisko
- Hôpital A Mami
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muži a ženy starší než zákonný věk pohlavní dospělosti
- Hospitalizována na jednotce intenzivní péče
- Potřebujete tekutinovou resuscitaci (podle lékaře, který má pacienta na starosti)
Kritéria vyloučení:
Pacienti, kteří mají jednu nebo více z následujících položek:
- Známá alergie na želatinu, albumin nebo škrob
- Poruchy koagulace (hemofilie, Willebrandova choroba atd.)
- Chronické selhání ledvin na trvalé dialýze
- Těžké selhání jater
- Popáleniny > 20 % povrchu těla
- Těhotenství
- Náhrada objemu: Jako součást anestezie, při anafylaktickém šoku nebo při dehydrataci
- Smrt mozku
- Předběžná směrnice o odepření nebo odebrání život udržující léčby
- Jakékoli další zkoumané léky
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: 1
Krystaloidy, jakýkoli typ krystaloidů včetně izotonického nebo hypertonického fyziologického roztoku, Ringer laktáty buď modifikované nebo ne
|
Izotonický nebo hypertonický fyziologický roztok nebo Ringerův laktát nebo jakékoli jiné krystaloidy v dávce nezbytné k obnovení hemodynamiky po celou dobu pobytu na JIP
Jakékoli krystaloidy podávané ke korekci hypovolemie během celého pobytu na JIP
|
|
Experimentální: 2
Koloidy, včetně albuminu, želatiny, škrob jakékoli jiné syntetické koloidy
|
Želatiny, albumin, škrob nebo jakékoli jiné koloidy, v dávce nezbytné k obnovení hemodynamiky (kumulativní denní dávka škrobu by neměla překročit 35/40 ml/kg), pro všechny pobyty na JIP
Jakékoli koloidy podávané ke korekci hypovolemie během celého pobytu na JIP
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
28denní úmrtnost
Časové okno: Den 28
|
Den 28
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Úmrtnost na JIP a v nemocnici
Časové okno: Den 90
|
Den 90
|
|
Počet dní bez mechanické ventilace (MV), vazopresorů, renální substituční terapie a selhání orgánového systému
Časové okno: Den 90
|
Den 90
|
|
Rozdíl v oblasti pod křivkou (AUC) středního arteriálního tlaku (MAP) od HO do H24, v přírůstku hmotnosti, v poměru PaO2/FiO2, skóre RTG hrudníku
Časové okno: Den 2
|
Den 2
|
|
Četnost nežádoucích příhod
Časové okno: den 90
|
den 90
|
|
Délka pobytu (LOS)
Časové okno: Den 90
|
Den 90
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Annane D, Siami S, Jaber S, Martin C, Elatrous S, Declere AD, Preiser JC, Outin H, Troche G, Charpentier C, Trouillet JL, Kimmoun A, Forceville X, Darmon M, Lesur O, Reignier J, Abroug F, Berger P, Clec'h C, Cousson J, Thibault L, Chevret S; CRISTAL Investigators. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1809-17. doi: 10.1001/jama.2013.280502. Erratum In: JAMA. 2013 Mar 12;311(10):1071. Regnier, Jean [corrected to Reignier, Jean]; Cle'h, Christophe [corrected to Clec'h, Christophe].
- Heming N, Elatrous S, Jaber S, Dumenil AS, Cousson J, Forceville X, Kimmoun A, Trouillet JL, Fichet J, Anguel N, Darmon M, Martin C, Chevret S, Annane D; CRISTAL Investigators. Haemodynamic response to crystalloids or colloids in shock: an exploratory subgroup analysis of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2017 Oct 6;7(10):e016736. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016736.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AOM01020
- P010308
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .