Effekten og sikkerheten til kolloider versus krystalloider for væskegjenoppliving hos kritisk syke pasienter
CRISTAL: Kolloider sammenlignet med krystalloider ved væskegjenoppliving av kritisk syke pasienter: En multinasjonal randomisert kontrollert prøvelse
Bakgrunn: To nyere systematiske oversikter av litteraturen og metaanalyser har antydet at administrering av kolloider kan være skadelig hos kritisk syke pasienter.
Mål: Å sammenligne effekten på sykehusdødelighet av krystalloider og kolloider når de gis for væskegjenoppliving hos kritisk syke pasienter.
Innstilling: Intensivavdelinger for voksne (ICUs) i flere europeiske land.
Studiedesign: En multinasjonal, randomisert, kontrollert studie utført på to parallelle grupper.
Intervensjon: Alle typer krystalloider (kontrollgruppe) versus alle typer kolloider (inkludert albumin).
Pasienter: Alle pasienter over lavalder og innlagt på intensivavdeling, som trenger væskegjenoppliving (i følge legen). Gravide kvinner, døende pasienter, hjernedøde pasienter og pasienter som har kjent allergi mot kolloider eller alvorlig hodeskade eller store brannskader (> 20 % av kroppsoverflaten) eller dehydrering vil ikke bli inkludert.
Primært endepunkt: 28-dagers mortalitet.
Hypotese: Forutsatt en sykehusdødelighet på 20 % i krystalloidgruppen, en 0,05 type I feil, trengs 3010 pasienter for å vise en forskjell mellom de 2 gruppene på 5 % med 90 % sannsynlighet (tosidig test).
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
BAKGRUNN
Væskegjenoppliving er en svært vanlig behandling på intensivavdelingen, og hver dag behandles tusenvis av kritisk syke pasienter rundt om i verden med krystalloider eller kolloider for å korrigere hypovolemi (1, 2). Et bredt spekter av væsker er tilgjengelig, og nye produkter kommer i nær fremtid. I 1989 anbefalte en fransk konsensuskonferanse å forlate bruken av fersk frossen plasma og å begrense bruken av albumin til svært spesifikke situasjoner (f. kontraindikasjon mot andre kolloider, serumproteinnivåer under 35 g/l) (1). Krystalloider og gelatiner ble ansett som de beste løsningene for væskegjenoppliving hos kritisk syke. I 1997, ettersom stivelse ble brukt i økende grad, ble disse retningslinjene oppdatert (2). Det ble konkludert med at isotoniske krystalloider er like effektive som stivelse i påvente av mengden væske som skal administreres.
Tre systematiske oversikter av litteraturen ga en nøyaktig oppsummering av data tilgjengelig fra randomiserte kontrollerte studier som evaluerte humant albumin (3), eller sammenlignet krystalloider med kolloider ved væskegjenoppliving hos kritisk syke pasienter (4,5). Den første systematiske oversikten (3) har analysert 30 randomiserte studier og konkludert med at det ikke er bevis for at albuminadministrasjon reduserer risikoen for død hos kritisk syke pasienter. Derimot antydet denne gjennomgangen at administrasjon av albumin kan øke risikoen for død med 6 %. I Cochrane Injury Review Group systematisk oversikt (4) ble 40 randomiserte studier analysert. Forfatterne konkluderte med at administrering av kolloider kan være assosiert med en absolutt økning på 3,8 % i risikoen for død. Den siste gjennomgangen har analysert bare 17 randomiserte studier da de bestemte seg for å ekskludere studier av hypertonisk saltvann. Denne gjennomgangen viste ingen signifikant forskjell i risiko for død mellom kolloider og krystalloider eller i andre utfall som prevalens av lungeødem og liggetid på intensivavdelingen og på sykehuset (5). Men når forfatterne bare vurderte studiene med høy metodologisk kvalitetsscore, observerte de en fin trend mot økt overlevelsesrate til fordel for krystalloider. De kom til de samme konklusjonene for undergruppen av traumepasienter.
BEGRUNDELSE FOR STUDIEN
Det virker rimelig å forlate bruken av fersk frossen plasma i væskegjenoppliving hos kritisk syke pasienter. Det er ingen klare kriterier for å avgjøre hvilke av krystalloider og kolloider som bør foretrekkes. Det er utvilsomt at for å oppnå en gitt hemodynamisk effekt, er mengden krystalloider som trengs nesten dobbelt så stor som mengden kolloider (1, 2). Kolloider og krystalloider har forskjellige effekter på en rekke viktige fysiologiske parametere. Ettersom de fleste av de kritisk syke pasientene gjennomgikk én eller flere volumerstatninger, har selv en liten økning i dødsrisikoen (rundt 5 %) betydelige kliniske implikasjoner. Metaanalysene antydet en 5 % absolutt risikoreduksjon i dødelighet til fordel for krystalloider (4, 5). Antallet som trengs for å behandle, et estimat som er mer klinisk meningsfylt (6), er på 20, noe som antyder omtrent 1 ekstra død (med kolloider) for hver 20 gjenopplivede pasient. Gitt antall pasienter utsatt for væskegjenoppliving, kan rundt 60 ekstra dødsfall observeres per år på en intensivavdeling, som mottar 600 pasienter i året.
En stor studie er nødvendig for å sammenligne sikkerheten og effekten av kolloider og krystalloider (4,5).
MÅL
Hovedmål:
For å sammenligne effekten på 28-dagers dødelighet av kolloider versus krystalloider hos ICU-pasienter som trenger væskegjenoppliving.
Sekundære mål:
ICU og sykehus dødelighet og sykelighet, og sikkerhet.
STUDERE DESIGN
En multinasjonal, randomisert, kontrollert studie, på to parallelle grupper.
STUDIEBEHANDLINGER
- Arm A: krystalloider
- Arm B: kolloider Tildelt behandling må startes umiddelbart etter randomisering (Dag-0)
- Mengden og hastigheten på væskefylling vil være etter legens skjønn. Mengden stivelse bør ikke overstige 30 ml/kg/24 timer. I tilfelle ytterligere volumutskifting er nødvendig, kan gelatiner eller albumin brukes. Under alle intensivopphold vil pasientene kun motta krystalloider eller kun kolloider for væskegjenoppliving, i henhold til randomisering.
Dobbeltgardin virker umulig ettersom tidsvinduet for inkludering er ekstremt kort (behandling bør være tilgjengelig umiddelbart ved sengekanten) og mengden volumerstatning for alle intensivopphold ikke kunne forutsies på forhånd.
Tillatte medintervensjoner:
- Enhver behandling som kreves for en allerede eksisterende tilstand
- Alle typer inotroper eller vasopressorer
- Røde blodlegemer, blodplater, fersk frossen plasma, som brukes bør følge generelle retningslinjer (2).
Samintervensjoner er ikke tillatt:
Enhver annen volumerstatningsløsning enn de som er nevnt ovenfor. Albumin er ikke tillatt hos pasienter som er allokert til krystalloider med mindre plasmaalbuminnivåene er under 20 g/dl (2).
ENDEPUNKTER
Hovedendepunkt:
- 28-dagers dødelighet.
Sekundære endepunkter:
- ICU og sykehusdødelighet
Antall ICU-dager pasienten er i live og fri for
- mekanisk ventilasjon,
- vasopressorer og inotroper,
- nyreerstatningsterapi,
- organsystemsvikt i henhold til scoresystemet for sekvensiell organsviktvurdering (SOFA)[7]
- Total mengde volumutskifting
Forskjellen i
- AUC for gjennomsnittlig arterielt trykk mellom HO og H24 på dag-0
- vekt mellom dag-0 og dag-1 og dag-2
- PaO2/FiO2-forhold mellom H0 og H12 og H24, på dag-0
- røntgenpoengsum mellom dag-0 og dag-1 og dag-2(8)
- Hyppighet av uønskede hendelser
- Anafylaksisk reaksjon: hud- eller slimhinneutslett, kvalme, oppkast, sjokk, bronkial spasme, respirasjons- eller hjertestans
- Koagulasjonsforstyrrelser: fall i protrombintid (PT) rate, i faktor VIII
- Nedsatt nyrefunksjon: økning i kreatinin > 200 µmol/l
- Lengde på liggetid ved ICU
- Lengde på sykehusopphold
RANDOMISERING
Listen over randomisering vil bli generert av datamaskin. Vi vil bruke blokkrandomisering stratifisert etter sted og diagnose,
- traumer eller blødninger,
- sepsis,
- andre diagnoser.
Modaliteter:
- Dag for randomisering = Dag-0
- Forsinkelsen mellom beslutningen om å gjenopplive pasientene med væske og randomisering bør være så kort som mulig (15 minutter eller mindre). Bruk av forseglede konvolutter ser derfor ut til å være den beste metoden for tildelingsskjul i dette tilfellet. Det vil være på hvert senter, 3 sett med forseglede konvolutter, ett for hvert lag (dvs. traumer eller blødninger, sepsis og andre diagnoser). For å randomisere en pasient, må etterforskeren bruke den første tilgjengelige forseglede konvolutten (i henhold til tildelingsnummeret) i den tilsvarende (dvs. traumer eller blødninger, sepsis, andre diagnoser).
- Valg av strata: når en pasient har mer enn én diagnose, må valget av strata være som følger: traumer eller blødninger > sepsis > andre. For eksempel vil en pasient med traumer og sepsis bli randomisert i "traume"-lagene.
- En konvolutt må kun brukes én gang.
- Etterforskere må deklarere per faks (til koordineringssenteret) hver inkludering innen 2 virkedager, og gi følgende informasjon:
FØLGE OPP
Fra H0 (randomiseringstidspunkt) til H24:
- Total mengde av hver type væske infundert
- Antall røde blodlegemer
- Gjennomsnitt av gjennomsnittlig arterielt trykk med timeintervaller fra H0 til H24
- PaO2/FiO2-forhold ved H0, H12 og H24
- SOFA-poengsum
- PT-tid, (dårligere verdier)
- Plasma totale proteiner og albuminnivåer
- Uønskede hendelser (jf. supra)
Daglig fra dag 1 til ICU-utskrivning:
- Pasientens status: død eller levende
- Total mengde av hver type væske infundert
- SOFA-poengsum
- Antall røde blodlegemer
- Kirurgiske prosedyrer
- Spesialiserte røntgenprosedyrer
- Uønskede hendelser (jf. supra)
- Røntgen thorax score (vedlegg 6) og vekt på dag-1 og dag-2
Ved utskrivning av intensivavdelingen:
- I live eller dødsdato
- Lengde på intensivavdelingen
- Tid på mekanisk ventilasjon
- Omega scorer 1,2,3 og totalt (vedlegg 8 [14])
- Antall og type uønskede hendelser (jf. supra)
- Der pasienten skrives ut til: hjem, annen avdeling på samme sykehus, annet sykehus, rehabiliteringssenter, hjem for funksjonshemmede
Ved utskrivning fra sykehus (hvis ikke det samme som ved utskrivning av intensivavdeling):
- I live eller dødsdato
- Lengde på sykehusopphold
- Der pasienten skrives ut til: hjem, annen avdeling på samme sykehus, annet sykehus, rehabiliteringssenter, hjem for funksjonshemmede
PRØVE STØRRELSE
Denne studien er designet for å vise en absolutt forskjell på 5 % i 28-dagers dødelighet mellom kolloider og krystalloider. Forutsatt en dødelighet på 20 % i krystalloidgruppen, med alfa = 5 % og beta = 10 %, trengs 1504 pasienter per behandlingsarm. Totalt vil 3010 pasienter bli registrert. Alle randomiserte pasienter må følges opp (minst) frem til ICU-utskrivning. Hundre aktive sentre skal rekrutteres i Europa. Hvert senters deltakelse vil vare rundt 3 til 6 måneder.
STATISTISK ANALYSE
Midlertidige analyser og stoppregler
Grensene for den sekvensielle planen er trukket for å demonstrere en absolutt forskjell på 5 % i 28-dagers dødelighet mellom de to behandlingsarmene, forutsatt en 20 % dødelighet i krystalloidgruppen, og med alfa og beta på 5 % og 10 % hhv. Analysene vil bli utført hvert 100. dødsfall. Figuren viser grensene for den sekvensielle planen. Kort oppsummert representerer Z forskjellen mellom de to gruppene og V antallet pasienter som er inkludert. Når en grense krysses, skal påmeldingene til studiet stanses, og konklusjonen avhenger av hvilken grense som er krysset (se figur). Simuleringer gjør det mulig å estimere hvor mange inkluderinger som er lagret: når forskjellen i dødelighet er null, må 1109 pasienter inkluderes for å komme til konklusjonen. Når forskjellen er 5 %, må 1477 pasienter inkluderes for å komme til konklusjonen.
Endelig analyse
Den endelige analysen vil bli utført i henhold til intention to treat-prinsippet, etter at inkluderinger i studien vil bli stoppet.
Baseline-karakteristikker for pasienter vil bli sammenlignet mellom de to behandlingsarmene: kategoriske variabler vil bli uttrykt som antall og prosent og sammenlignet med Chi-2-tester, gjennomsnitt, standardavvik og rekkevidde vil bli gitt for kontinuerlige variabler, som vil bli sammenlignet av student t tester.
Metoder for analyser av effekt og sikkerhet vil avhenge av type utfall. Overlevelseskurver vil bli konstruert etter Kaplan-Meyer-metoden, og sammenlignet med log-rank tester. Sammenligningen vil bli justert de viktigste prognosevariablene med Cox-modeller. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi-2 tester, og kontinuerlige variabler Student t tester eller variansanalyse for gjentatte mål.
STUDIEORGANISASJON
Styringsgruppe
PI: Djillali Annane (Garches), Statistiker: Sylvie Chevret (Paris) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Canada),
Advisory Board:
Jean François Baron, François Feihl (Lausanne, Suisse), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgique)
Overvåkingstavle for sikkerhet og effektivitet:
Edward Abraham (Birmingham, USA), Déborah Cook (Hamilton, Canada), Mervyn Singer (London, Storbritannia), Charles Sprung (Jérusalem, Israel)
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Brussels, Belgia
- Hopital Erasme
-
-
-
-
-
Fleurimont, Canada
- CHU de Sherbrooke-Höpital Fleurimont
-
Quebec, Canada
- Hôpital Charles LeMoyne
-
-
-
-
-
Angers, Frankrike
- CH d'Angers
-
Annecy, Frankrike
- Centre hospitalier d'Annecy
-
Arles, Frankrike
- CH Joseph Imbert
-
Arpajon, Frankrike
- CH d'Arpajon
-
Bastia, Frankrike
- CHG de Bastia
-
Bobigny, Frankrike
- Hopital Avicenne
-
Bordeaux, Frankrike
- CH Pellegrin Tripode
-
Brest, Frankrike
- Hôpital Cavale Blanche
-
Briancon, Frankrike
- Chg Briancon
-
Clamart, Frankrike
- HIA Percy
-
Clamart, Frankrike
- Hopital A. BECLERE
-
Corbeil Essonnes, Frankrike
- Hôpital Corbeil Essonnes
-
Creteil, Frankrike
- Hopital Henri Mondor
-
Dijon, Frankrike
- Hôpital Général
-
Dourdan, Frankrike
- CH Dourdan
-
Etampes, Frankrike
- Centre Hospitalier d'Etampes
-
Freyming Merlebach, Frankrike
- Hôpital de FREYMING-MERLEBACH
-
Garches, Frankrike, 92380
- Hôpital Raymond Poincaré
-
La Roche Sur Yon, Frankrike
- CHR
-
Le Chesnay, Frankrike
- Hôpital A. Mignot
-
Liege, Frankrike
- CHU Liège
-
Lille, Frankrike
- Hôpital Claude Huriez
-
Limoges, Frankrike
- CH Dupuytren
-
Lyon, Frankrike
- Hopital Louis Pradel
-
Lyon, Frankrike
- Centre Régional Léon Bernard
-
Meaux, Frankrike
- CH Meaux
-
Montpellier, Frankrike
- Hopital Saint Eloi
-
Mulhouse, Frankrike
- Centre Hospitalier de Mulhouse
-
Nancy, Frankrike, 54000
- Hôpital Central
-
Nancy, Frankrike
- Polyclinique de Gentilly
-
Nancy, Frankrike
- Hôpital Central NANCY
-
Orléans, Frankrike
- CHRG d'Orléans
-
Paris, Frankrike
- Hôpital Lariboisière
-
Paris, Frankrike
- HEGP
-
Paris, Frankrike
- Hopital Saint Louis
-
Paris, Frankrike
- Hôpital Tenon
-
Paris, Frankrike
- Hopital Bichat Claude Bernard
-
Paris, Frankrike
- Hôpital Bicêtre
-
Paris, Frankrike
- Hôpital La Pitié Salpêtrière
-
Paris, Frankrike
- Hôtel Dieu
-
Pessac, Frankrike
- CHU de Bordeaux
-
Pierre Benite, Frankrike
- CHU Lyon Sud
-
Poissy, Frankrike
- CHI Poissy
-
Poitiers, Frankrike
- CHU De Poitiers
-
Pontoise, Frankrike
- Centre Hospitalier R. Dubos
-
Quincy Sous Senart, Frankrike
- CH Claude Galien
-
Reims, Frankrike
- CHU Reims
-
Rennes, Frankrike
- Chu Rennes
-
Roubaix, Frankrike
- CH Victor PROVO
-
Rouen, Frankrike
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint Denis, Frankrike, 93000
- Centre Cardiologique du Nord
-
Saint Germain en Laye, Frankrike
- CHI Saint Germain en Laye
-
Saint Lo, Frankrike
- CH Mémorial SAINT LO
-
Soissons, Frankrike
- CHG de SOISSONS
-
Strasbourg, Frankrike
- Hôpital Civil
-
Strasbourg, Frankrike
- Hopital Hautepierre
-
Thionville, Frankrike
- CHR Bel Air
-
Toulouse, Frankrike
- CHU Toulouse
-
Valence, Frankrike
- CHG Valence
-
Vandoeuvre Les Nancy, Frankrike
- Chu Brabois Nancy
-
-
-
-
-
London, Storbritannia
- Homerton University Hospital
-
-
-
-
-
Mahdia, Tunisia
- Hôpital T Sfar
-
Monastir, Tunisia
- Chu Bourguiba
-
Tunis, Tunisia
- Hôpital A Mami
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn og kvinner, over den lovlige samtykkealderen
- Innlagt på intensivavdeling
- Trenger væskegjenoppliving (i henhold til pasientansvarlig lege)
Ekskluderingskriterier:
Pasienter som har ett eller flere av følgende elementer:
- Kjent allergi mot gelatiner, albumin eller stivelse
- Koagulasjonsforstyrrelser (hemofili, Willebrands sykdom, etc.)
- Kronisk nyresvikt ved permanent dialyse
- Alvorlig leversvikt
- Forbrenninger > 20 % av kroppsoverflaten
- Svangerskap
- Volumerstatning: Som en del av anestesi, ved anafylaktisk sjokk eller ved dehydrering
- Hjernedød
- Forhåndsdirektiv om tilbakeholdelse eller tilbaketrekking av livsopprettholdende behandlinger
- Eventuelle andre undersøkelsesmedisiner
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 1
Krystalloider, alle typer krystalloider inkludert isotonisk eller hypertonisk saltvann, Ringer-laktater enten modifisert eller ikke
|
Isotonisk eller hypertonisk saltvann eller Ringer-laktat eller andre krystalloider, i den nødvendige dosen for å gjenopprette hemodynamikken for alle intensivopphold
Eventuelle krystalloider gitt for korrigering av hypovolemi under hele intensivavdelingen
|
|
Eksperimentell: 2
Kolloider, inkludert albumin, gelatiner, stivelse alle andre syntetiske kolloider
|
Gelatiner, albumin, stivelse eller andre kolloider, i den nødvendige dosen for å gjenopprette hemodynamikken (kumulativ daglig dose av stivelse bør ikke overstige 35/40 ml/kg), for alle opphold på intensivavdelingen
Eventuelle kolloider gitt for korrigering av hypovolemi under hele intensivavdelingen
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
28 dagers dødelighet
Tidsramme: Dag 28
|
Dag 28
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
ICU og sykehusdødelighet
Tidsramme: Dag 90
|
Dag 90
|
|
Antall dager uten mekanisk ventilasjon (MV), vasopressorer, nyreerstatningsterapi og organsystemsvikt
Tidsramme: Dag 90
|
Dag 90
|
|
Forskjell i arealet under kurven (AUC) for gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) fra HO til H24, i vektøkning, i PaO2/FiO2-forhold, røntgenresultat av thorax
Tidsramme: Dag 2
|
Dag 2
|
|
Hyppighet av uønskede hendelser
Tidsramme: dag 90
|
dag 90
|
|
Lengde på oppholdet (LOS)
Tidsramme: Dag 90
|
Dag 90
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Annane D, Siami S, Jaber S, Martin C, Elatrous S, Declere AD, Preiser JC, Outin H, Troche G, Charpentier C, Trouillet JL, Kimmoun A, Forceville X, Darmon M, Lesur O, Reignier J, Abroug F, Berger P, Clec'h C, Cousson J, Thibault L, Chevret S; CRISTAL Investigators. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1809-17. doi: 10.1001/jama.2013.280502. Erratum In: JAMA. 2013 Mar 12;311(10):1071. Regnier, Jean [corrected to Reignier, Jean]; Cle'h, Christophe [corrected to Clec'h, Christophe].
- Heming N, Elatrous S, Jaber S, Dumenil AS, Cousson J, Forceville X, Kimmoun A, Trouillet JL, Fichet J, Anguel N, Darmon M, Martin C, Chevret S, Annane D; CRISTAL Investigators. Haemodynamic response to crystalloids or colloids in shock: an exploratory subgroup analysis of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2017 Oct 6;7(10):e016736. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016736.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- AOM01020
- P010308
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .