Skuteczność i bezpieczeństwo koloidów w porównaniu z krystaloidami w resuscytacji płynowej u pacjentów w stanie krytycznym

TŁO

Resuscytacja płynowa jest bardzo częstym zabiegiem na OIOM-ie i każdego dnia tysiące pacjentów w stanie krytycznym na całym świecie jest leczonych krystaloidami lub koloidami w celu wyrównania hipowolemii (1, 2). Dostępna jest szeroka gama płynów, aw niedalekiej przyszłości pojawią się nowe produkty. W 1989 roku francuska konferencja konsensusowa zaleciła rezygnację ze stosowania świeżo mrożonego osocza i ograniczenie stosowania albumin do bardzo specyficznych sytuacji (np. przeciwwskazanie do innych koloidów, poziom białka w surowicy poniżej 35 g/l) (1). Krystaloidy i żelatyny uznano za najlepsze rozwiązania do resuscytacji płynowej u krytycznie chorych. W 1997 r., w związku ze wzrostem wykorzystania skrobi, wytyczne te zostały zaktualizowane (2). Stwierdzono, że izotoniczne krystaloidy są tak samo skuteczne jak skrobia w zależności od ilości podawanego płynu.

Trzy systematyczne przeglądy literatury dostarczyły dokładnego podsumowania dostępnych danych z randomizowanych kontrolowanych badań oceniających ludzką albuminę (3) lub porównujących krystaloidy z koloidami w resuscytacji płynowej u pacjentów w stanie krytycznym (4,5). W pierwszym przeglądzie systematycznym (3) przeanalizowano 30 badań z randomizacją i stwierdzono, że nie ma dowodów na to, że podawanie albumin zmniejsza ryzyko zgonu u pacjentów w stanie krytycznym. Z kolei przegląd ten sugerował, że podawanie albuminy może zwiększyć ryzyko zgonu o 6%. W przeglądzie systematycznym Cochrane Injury Review Group (4) przeanalizowano 40 badań z randomizacją. Autorzy doszli do wniosku, że podawanie koloidów może wiązać się z bezwzględnym wzrostem ryzyka zgonu o 3,8%. W ostatnim przeglądzie przeanalizowano tylko 17 badań z randomizacją, ponieważ postanowiono wykluczyć badania z hipertonicznym roztworem soli. W tym przeglądzie nie wykazano istotnej różnicy w ryzyku zgonu między koloidami i krystaloidami ani w innych wynikach, takich jak częstość występowania obrzęku płuc i długość pobytu na OIT iw szpitalu (5). Kiedy jednak autorzy wzięli pod uwagę tylko badania o wysokiej jakości metodologicznej, zaobserwowali dobrą tendencję w kierunku zwiększonego wskaźnika przeżycia na korzyść krystaloidów. Doszli do tych samych wniosków dla podgrupy pacjentów po urazach.

UZASADNIENIE BADANIA

Zasadne wydaje się odstąpienie od stosowania świeżo mrożonego osocza w resuscytacji płynowej u pacjentów w stanie krytycznym. Nie ma jednoznacznych kryteriów decydujących o tym, który z krystaloidów i koloidów powinien być preferowany. Nie ulega wątpliwości, że do uzyskania określonego efektu hemodynamicznego potrzebna jest ilość krystaloidów prawie dwukrotnie większa niż ilość koloidów (1, 2). Koloidy i krystaloidy mają różny wpływ na szereg ważnych parametrów fizjologicznych. Ponieważ większość pacjentów w stanie krytycznym przeszła jedną lub więcej wymian płynów, nawet niewielki wzrost ryzyka zgonu (około 5%) ma istotne implikacje kliniczne. Metaanalizy sugerowały 5% bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmiertelności na korzyść krystaloidów (4, 5). Liczba potrzebna do leczenia, oszacowanie, które jest bardziej znaczące klinicznie (6), wynosi 20, co sugeruje około 1 dodatkowy zgon (z koloidami) na każdych 20 resuscytowanych pacjentów. Biorąc pod uwagę liczbę pacjentów narażonych na resuscytację płynową, można zaobserwować około 60 dodatkowych zgonów rocznie na OIT, przyjmującym 600 pacjentów rocznie.

Potrzebne jest duże badanie, aby porównać bezpieczeństwo i skuteczność koloidów i krystaloidów (4,5).

CELE

Podstawowy cel:

Porównanie wpływu na 28-dniową śmiertelność koloidów i krystaloidów u pacjentów OIOM, którzy wymagają resuscytacji płynowej.

Cele drugorzędne:

OIOM i szpitalna śmiertelność i zachorowalność oraz bezpieczeństwo.

PROJEKT BADANIA

Wielonarodowe, randomizowane, kontrolowane badanie na dwóch równoległych grupach.

ZABIEGI STUDIUJĄCE

• Ramię A: krystaloidy
• Ramię B: koloidy Przydzielone leczenie należy rozpocząć natychmiast po randomizacji (dzień-0)
• Ilość i szybkość ładowania płynów będzie zależała od uznania lekarza. Ilość skrobi nie powinna przekraczać 30 ml/kg/dobę. W przypadku konieczności uzupełnienia dodatkowej objętości można zastosować żelatyny lub albuminy. Przez cały pobyt na OIT pacjenci będą otrzymywali tylko krystaloidy lub tylko koloidy do resuscytacji płynowej, zgodnie z randomizacją.

Podwójna ślepa próba wydaje się niewykonalna, ponieważ okno czasowe na włączenie jest bardzo krótkie (leczenie powinno być dostępne natychmiast przy łóżku chorego), a ilości płynów uzupełniających podczas całego pobytu na OIT nie można było przewidzieć a priori.

Dozwolone współinterwencje:

• Każde leczenie wymagane w przypadku istniejącego wcześniej stanu
• Wszelkiego rodzaju leki inotropowe lub wazopresyjne
• Krwinki czerwone, płytki krwi, osocze świeżo mrożone, które są stosowane, powinny być zgodne z ogólnymi wytycznymi (2).

Współinterwencje niedozwolone:

Wszelkie inne rozwiązania zastępujące woluminy niż wymienione powyżej. Albumina nie jest dozwolona u pacjentów zakwalifikowanych do krystaloidów, chyba że poziom albumin w osoczu jest niższy niż 20 g/dl (2).

PUNKTY KOŃCOWE

Główny punkt końcowy:

• 28-dniowa śmiertelność.

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Wskaźniki śmiertelności na oddziałach intensywnej terapii i szpitalach

• Liczba dni pobytu na OIT, w których pacjent żyje i jest wolny

  • mechaniczna wentylacja,
  • wazopresory i inotropy,
  • terapia nerkozastępcza,
  • niewydolność narządów zgodnie z systemem punktacji sekwencyjnej oceny niewydolności narządów (SOFA)[7]
• Całkowita ilość wymiany woluminu

• Różnica w

  • AUC średniego ciśnienia tętniczego między H2O a H24 w dniu 0
  • waga między dniem 0 a dniem 1 i dniem 2
  • Stosunek PaO2/FiO2 między H0 a H12 i H24 w dniu 0
  • wynik prześwietlenia klatki piersiowej między dniem 0 a dniem 1 i dniem 2(8)
• Częstość zdarzeń niepożądanych
• Reakcja anafilaktyczna: wysypka skórna lub śluzowa, nudności, wymioty, wstrząs, skurcz oskrzeli, zatrzymanie oddechu lub serca
• Zaburzenia krzepnięcia: spadek wskaźnika czasu protrombinowego (PT) dla czynnika VIII
• Zaburzenia czynności nerek: zwiększenie stężenia kreatyniny > 200 µmol/l
• Długość pobytu na OIT
• Długość pobytu w szpitalu

RANDOMIZACJA

Lista randomizacji zostanie wygenerowana komputerowo. Zastosujemy randomizację blokową z podziałem na miejsce i diagnozę,

1. uraz lub krwotok,
2. posocznica,
3. inne diagnozy.

tryby:

• Dzień randomizacji = Dzień-0
• Opóźnienie między podjęciem decyzji o resuscytacji płynowej pacjentów a randomizacją powinno być jak najkrótsze (15 minut lub mniej). Zatem użycie zapieczętowanych kopert wydaje się być w tym przypadku najlepszą metodą ukrycia alokacji. W każdym ośrodku będą znajdować się 3 zestawy zapieczętowanych kopert, po jednym na każdą warstwę (tj. uraz lub krwotok, posocznica i inne diagnozy). Aby zrandomizować pacjenta, badacz musi użyć pierwszej dostępnej zapieczętowanej koperty (zgodnie z numerem przydziału) w odpowiedniej (tj. urazie lub krwotoku, posocznicy, innych diagnozach).
• Wybór warstw: gdy pacjent ma więcej niż jedną diagnozę, należy wybrać następujące warstwy: uraz lub krwotok > posocznica > inne. Na przykład pacjent z urazem i sepsą zostanie losowo przydzielony do warstw „urazowych”.
• Koperta może być użyta tylko raz.
• Badacze muszą zgłosić faksem (do ośrodka koordynującego) każde włączenie w ciągu 2 dni roboczych i podać następujące informacje:

PODEJMOWAĆ WŁAŚCIWE KROKI

Od H0 (czas randomizacji) do H24:

• Całkowita ilość każdego rodzaju podanego płynu
• Liczba jednostek krwinek czerwonych
• Średnie średnie ciśnienie tętnicze w odstępach godzinowych od H0 do H24
• Stosunek PaO2/FiO2 w H0, H12 i H24
• Wynik SOFA
• Czas PT, (gorsze wartości)
• Białka całkowite i albuminy w osoczu
• Zdarzenia niepożądane (por. powyżej)

Codziennie od dnia 1. do wypisu z OIOM:

• Status pacjenta: martwy lub żywy
• Całkowita ilość każdego rodzaju podanego płynu
• Wynik SOFA
• Liczba jednostek krwinek czerwonych
• Zabiegi chirurgiczne
• Specjalistyczne procedury radiograficzne
• Zdarzenia niepożądane (por. powyżej)
• Ocena rentgenowska klatki piersiowej (załącznik 6) i waga w dniu 1 i dniu 2

Przy wypisie z OIOM:

• Żyje lub data śmierci
• Długość pobytu na OIT
• Czas na wentylację mechaniczną
• Wyniki Omega 1,2,3 i łącznie (załącznik 8 [14])
• Liczba i rodzaj zdarzeń niepożądanych (por. powyżej)
• Gdzie pacjent jest wypisywany do: domu, innego oddziału w tym samym szpitalu, innego szpitala, ośrodka rehabilitacji, domu dla osób niepełnosprawnych

Przy wypisie ze szpitala (jeśli nie to samo co przy wypisie z OIOM):

• Żyje lub data śmierci
• Długość pobytu w szpitalu
• Gdzie pacjent jest wypisywany do: domu, innego oddziału w tym samym szpitalu, innego szpitala, ośrodka rehabilitacji, domu dla osób niepełnosprawnych

WIELKOŚĆ PRÓBKI

To badanie ma na celu wykazanie bezwzględnej różnicy wynoszącej 5% w 28-dniowej śmiertelności między koloidami i krystaloidami. Zakładając śmiertelność 20% w grupie krystaloidów, z alfa = 5% i beta = 10%, potrzebnych jest 1504 pacjentów na ramię leczenia. Łącznie objętych zostanie 3010 pacjentów. Wszyscy randomizowani pacjenci muszą być obserwowani (co najmniej) aż do wypisu z OIOM. W Europie zatrudnionych zostanie sto aktywnych centrów. Udział każdego ośrodka wyniesie około 3 do 6 miesięcy.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Analizy pośrednie i zasady zatrzymania

Granice planu sekwencyjnego zostały nakreślone w celu wykazania bezwzględnej różnicy 5% w 28-dniowym wskaźniku śmiertelności między dwiema grupami leczenia, przy założeniu 20% wskaźnika śmiertelności w grupie krystaloidów oraz przy współczynniku alfa i beta równym 5% i 10% odpowiednio. Analizy będą wykonywane co 100 zgonów. Rysunek przedstawia granice planu sekwencyjnego. W skrócie, Z reprezentuje różnicę między dwiema grupami, a V liczbę pacjentów, którzy zostali włączeni. Kiedy granica zostanie przekroczona, rekrutacja do badania musi zostać zatrzymana, a wniosek zależy od tego, która granica została przekroczona (patrz rysunek). Symulacje pozwalają oszacować, ile inkluzji zostaje zachowanych: gdy różnica we współczynnikach umieralności jest zerowa, aby wyciągnąć wnioski, trzeba uwzględnić 1109 pacjentów. Gdy różnica wynosi 5%, aby wyciągnąć wnioski, należy uwzględnić 1477 pacjentów.

Analiza końcowa

Ostateczna analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, po zatrzymaniu włączenia do badania.

Wyjściowa charakterystyka pacjentów zostanie porównana między dwiema grupami leczenia: zmienne kategoryczne zostaną wyrażone jako liczby i procenty i porównane za pomocą testów Chi-2, średnie, odchylenie standardowe i zakres zostaną podane dla zmiennych ciągłych, które zostaną porównane przez Studenta testy.

Metody analizy skuteczności i bezpieczeństwa będą zależeć od rodzaju wyniku. Krzywe przeżycia zostaną skonstruowane zgodnie z metodą Kaplana-Meyera i porównane za pomocą testów log-rank. Porównanie zostanie dostosowane do głównych zmiennych prognostycznych z modelami Coxa. Zmienne kategoryczne porównamy testami Chi-2, a zmienne ciągłe testami t-Studenta lub analizą wariancji dla pomiarów powtarzanych.

ORGANIZACJA STUDIÓW

Komitet Sterujący

PI: Djillali Annane (Garches), Statystyk: Sylvie Chevret (Paryż) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Wersal) Fékri Abroug (Monastir, Tunezja) Olivier Lesur (Sherbrook, Kanada),

Rada doradcza:

Jean François Baron, François Feihl (Lozanna, Szwajcaria), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgique)

Rada Monitorująca Bezpieczeństwo i Skuteczność:

Edward Abraham (Birmingham, USA), Déborah Cook (Hamilton, Kanada), Mervyn Singer (Londyn, Wielka Brytania), Charles Sprung (Jerozolima, Izrael)