Efficacia e sicurezza dei colloidi contro i cristalloidi per la rianimazione fluida nei pazienti critici

SFONDO

La rianimazione con fluidi è un trattamento molto comune in terapia intensiva e ogni giorno migliaia di pazienti in condizioni critiche vengono trattati in tutto il mondo con cristalloidi o colloidi per correggere l'ipovolemia (1, 2). È disponibile un'ampia varietà di fluidi e nuovi prodotti arriveranno in un futuro molto prossimo. Nel 1989, una conferenza di consenso francese ha raccomandato di abbandonare l'uso del plasma fresco congelato e di limitare l'uso dell'albumina a situazioni molto specifiche (ad es. controindicazione ad altri colloidi, livelli di proteine ​​sieriche inferiori a 35 g/l) (1). I cristalloidi e le gelatine erano considerati le migliori soluzioni per la rianimazione dei fluidi nei malati critici. Nel 1997, poiché l'amido era sempre più utilizzato, queste linee guida sono state aggiornate (2). Si è concluso che i cristalloidi isotonici sono efficaci quanto l'amido a seconda della quantità di fluido da somministrare.

Tre revisioni sistematiche della letteratura hanno fornito un riepilogo accurato dei dati disponibili da studi randomizzati controllati che valutano l'albumina umana (3) o che confrontano cristalloidi e colloidi nella rianimazione con fluidi in pazienti critici (4,5). La prima revisione sistematica (3) ha analizzato 30 studi randomizzati e ha concluso che non ci sono prove che la somministrazione di albumina riduca il rischio di morte nei pazienti critici. Al contrario, questa revisione ha suggerito che la somministrazione di albumina potrebbe aumentare del 6% il rischio di morte. Nella revisione sistematica del Cochrane Injury Review Group (4), sono stati analizzati 40 studi randomizzati. Gli autori hanno concluso che la somministrazione di colloidi potrebbe essere associata a un aumento assoluto del 3,8% del rischio di morte. L'ultima revisione ha analizzato solo 17 studi randomizzati poiché hanno deciso di escludere gli studi sulla soluzione salina ipertonica. Questa revisione non ha mostrato differenze significative nel rischio di morte tra colloidi e cristalloidi o in altri risultati come la prevalenza di edema polmonare e la durata della degenza in terapia intensiva e in ospedale (5). Tuttavia, quando gli autori hanno considerato solo gli studi con un alto punteggio di qualità metodologica, hanno osservato una buona tendenza verso un aumento del tasso di sopravvivenza a favore dei cristalloidi. Hanno raggiunto le stesse conclusioni per il sottogruppo di pazienti traumatizzati.

GIUSTIFICAZIONE PER LO STUDIO

Sembra ragionevole abbandonare l'uso del plasma fresco congelato nella rianimazione con fluidi nei pazienti critici. Non ci sono criteri definiti per decidere quale dei cristalloidi e dei colloidi dovrebbe essere preferito. È indiscutibile che, per ottenere un determinato effetto emodinamico, la quantità di cristalloidi necessaria è quasi il doppio della quantità di colloidi (1, 2). Colloidi e cristalloidi hanno effetti diversi su una serie di importanti parametri fisiologici. Poiché la maggior parte dei pazienti critici è stata sottoposta a una o più sostituzioni di volume, anche un piccolo aumento del rischio di morte (circa il 5%) ha notevoli implicazioni cliniche. Le meta analisi hanno suggerito una riduzione del rischio assoluto di mortalità del 5% a favore dei cristalloidi (4, 5). Il numero necessario da trattare, stima clinicamente più significativa (6), è di 20, suggerendo circa 1 decesso in più (con colloidi) ogni 20 pazienti rianimati. Dato il numero di pazienti esposti alla rianimazione con fluidi, si potrebbero osservare circa 60 decessi aggiuntivi all'anno in un'unità di terapia intensiva che riceve 600 pazienti all'anno.

È necessario un ampio studio per confrontare la sicurezza e l'efficacia di colloidi e cristalloidi (4,5).

OBIETTIVI

Obiettivo primario:

Confrontare gli effetti sulla mortalità a 28 giorni dei colloidi rispetto ai cristalloidi nei pazienti in terapia intensiva che necessitano di rianimazione con fluidi.

Obiettivi secondari:

Mortalità e morbilità e sicurezza in terapia intensiva e ospedaliera.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Uno studio multinazionale, randomizzato, controllato, su due gruppi paralleli.

STUDIO TRATTAMENTI

• Braccio A: cristalloidi
• Braccio B: colloidi Il trattamento assegnato deve essere avviato immediatamente dopo la randomizzazione (Giorno 0)
• La quantità e la velocità di caricamento del fluido saranno a discrezione dei medici. La quantità di amido non deve superare i 30 ml/kg/24 ore. Nel caso in cui sia necessaria un'ulteriore sostituzione del volume, possono essere utilizzate gelatine o albumina. Durante tutta la degenza in terapia intensiva, i pazienti riceveranno solo cristalloidi o solo colloidi per la rianimazione con fluidi, secondo la randomizzazione.

Il doppio cieco sembra irrealizzabile in quanto la finestra temporale per l'inclusione è estremamente breve (il trattamento dovrebbe essere disponibile prontamente al letto del paziente) e non è possibile prevedere a priori la quantità di sostituzione del volume per tutta la degenza in terapia intensiva.

Interventi consentiti:

• Qualsiasi trattamento richiesto per una condizione preesistente
• Qualsiasi tipo di inotropi o vasopressori
• Globuli rossi, piastrine, plasma fresco congelato, che vengono utilizzati devono seguire le linee guida generali (2).

Co-interventi non consentiti:

Qualsiasi altra soluzione di sostituzione del volume oltre a quelle sopra menzionate. L'albumina non è consentita nei pazienti assegnati ai cristalloidi a meno che i livelli di albumina plasmatica non siano inferiori a 20 g/dl (2).

ENDPOINT

Punto finale principale:

• Tasso di mortalità a 28 giorni.

Endpoint secondari:

• Tassi di mortalità in terapia intensiva e ospedaliera

• Numero di giorni di terapia intensiva di cui il paziente è vivo e libero

  • ventilazione meccanica,
  • vasopressori e inotropi,
  • terapia renale sostitutiva,
  • insufficienza del sistema organico secondo il sistema di punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)[7]
• Importo totale della sostituzione del volume

• Differenza di

  • AUC della pressione arteriosa media tra HO e H24 al giorno-0
  • peso tra Giorno-0 e Giorno-1 e Giorno-2
  • Rapporto PaO2/FiO2 tra H0 e H12 e H24, al giorno-0
  • Punteggio della radiografia del torace tra il giorno 0 e il giorno 1 e il giorno 2(8)
• Frequenza degli eventi avversi
• Reazione anafilattica: eruzione cutanea o delle mucose, nausea, vomito, shock, spasmo bronchiale, arresto respiratorio o cardiaco
• Disturbi della coagulazione: riduzione del tempo di protrombina (PT), del fattore VIII
• Compromissione della funzionalità renale: aumento della creatinina > 200 µmol/l
• Durata della permanenza in terapia intensiva
• Durata della degenza ospedaliera

RANDOMIZZAZIONE

L'elenco di randomizzazione sarà generato dal computer. Useremo la randomizzazione a blocchi stratificata per sito e diagnosi,

1. trauma o emorragia,
2. sepsi,
3. altre diagnosi.

Modalità:

• Giorno di randomizzazione = Giorno-0
• Il ritardo tra la decisione di rianimare i pazienti con fluidi e la randomizzazione deve essere il più breve possibile (15 minuti o meno). Pertanto, l'uso di buste sigillate sembra essere il metodo migliore per l'occultamento dell'allocazione in questo caso. Ci saranno in ogni centro 3 serie di buste sigillate, una per ogni strato (cioè trauma o emorragia, sepsi e altre diagnosi). Per randomizzare un paziente, l'investigatore deve utilizzare la prima busta sigillata disponibile (in base al numero di assegnazione) nel corrispondente (ad esempio, trauma o emorragia, sepsi, altre diagnosi).
• Scelta degli strati: quando un paziente ha più di una diagnosi, la scelta degli strati deve essere la seguente: trauma o emorragia > sepsi > altri. Ad esempio, un paziente con trauma e sepsi verrà randomizzato negli strati "trauma".
• Una busta deve essere utilizzata una sola volta.
• Gli investigatori devono dichiarare via fax (al centro di coordinamento) ogni inclusione entro 2 giorni lavorativi, e fornire le seguenti informazioni:

SEGUITO

Da H0 (tempo di randomizzazione) a H24:

• Quantità totale di ciascun tipo di fluido infuso
• Numero di unità di globuli rossi
• Media della pressione arteriosa media ad intervalli orari da H0 a H24
• Rapporto PaO2/FiO2 a H0, H12 e H24
• Punteggio SOFA
• Tempo PT, (valori peggiori)
• Proteine ​​plasmatiche totali e livelli di albumina
• Eventi avversi (cfr. supra)

Tutti i giorni dal Day-1 alla dimissione dall'ICU:

• Stato del paziente: vivo o morto
• Quantità totale di ciascun tipo di fluido infuso
• Punteggio SOFA
• Numero di unità di globuli rossi
• Procedure chirurgiche
• Procedure radiografiche specialistiche
• Eventi avversi (cfr. supra)
• Punteggio radiografico del torace (allegato 6) e peso al giorno 1 e al giorno 2

Alla dimissione dall'ICU:

• Vivo o data di morte
• Durata della degenza in terapia intensiva
• Tempo di ventilazione meccanica
• Punteggi Omega 1,2,3 e totale (allegato 8 [14])
• Numero e tipo di eventi avversi (cfr. sopra)
• Luogo di dimissione del paziente: domicilio, altro reparto dello stesso ospedale, altro ospedale, centro di riabilitazione, casa per disabili

Alla dimissione dall'ospedale (se non uguale a quella della dimissione dall'ICU):

• Vivo o data di morte
• Durata della degenza ospedaliera
• Luogo di dimissione del paziente: domicilio, altro reparto dello stesso ospedale, altro ospedale, centro di riabilitazione, casa per disabili

MISURA DI PROVA

Questo studio è progettato per mostrare una differenza assoluta del 5% nella mortalità a 28 giorni tra colloidi e cristalloidi. Ipotizzando un tasso di mortalità del 20% nel gruppo dei cristalloidi, con alfa = 5% e beta = 10%, sono necessari 1504 pazienti per braccio di trattamento. Saranno arruolati un totale di 3010 pazienti. Tutti i pazienti randomizzati devono essere seguiti (almeno) fino alla dimissione dall'ICU. Verranno reclutati cento centri attivi in ​​Europa. La partecipazione di ciascun centro sarà di circa 3-6 mesi.

ANALISI STATISTICA

Analisi provvisorie e regole di arresto

I confini del piano sequenziale sono tracciati per dimostrare una differenza assoluta del 5% nel tasso di mortalità a 28 giorni tra i due bracci di trattamento, ipotizzando un tasso di mortalità del 20% nel gruppo cristalloidi e con alfa e beta del 5% e 10% rispettivamente. Le analisi verranno eseguite ogni 100 decessi. La figura mostra i confini del piano sequenziale. In breve, Z rappresenta la differenza tra i due gruppi e V il numero di pazienti che sono stati inclusi. Quando viene attraversato un confine, le iscrizioni allo studio devono essere interrotte e la conclusione dipende da quale confine è stato attraversato (vedi figura). Le simulazioni consentono di stimare quante inclusioni vengono salvate: quando la differenza nei tassi di mortalità è nulla, devono essere inclusi 1109 pazienti per giungere alla conclusione. Quando la differenza è del 5%, devono essere inclusi 1477 pazienti per giungere alla conclusione.

Analisi finale

L'analisi finale sarà eseguita secondo l'intenzione di trattare il principio, dopo che le inclusioni nello studio saranno interrotte.

Le caratteristiche basali dei pazienti saranno confrontate tra i due bracci di trattamento: le variabili categoriali saranno espresse come numero e percentuale e confrontate con i test Chi-2, le medie, la deviazione standard e l'intervallo saranno forniti per le variabili continue, che saranno confrontate da Student t test.

I metodi per le analisi di efficacia e sicurezza dipenderanno dal tipo di esito. Le curve di sopravvivenza saranno costruite secondo il metodo di Kaplan-Meyer e confrontate mediante log-rank test. Il confronto sarà aggiustato delle principali variabili di prognosi con i modelli di Cox. Le variabili categoriche saranno confrontate mediante test Chi-2 e le variabili continue Test t di Student o analisi della varianza per misure ripetute.

ORGANIZZAZIONE DI STUDIO

Comitato direttivo

PI: Djillali Annane (Garches), Statistico: Sylvie Chevret (Parigi) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Canada),

Comitato consultivo:

Jean François Baron, François Feihl (Losanna, Svizzera), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgio)

Comitato di monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia:

Edward Abraham (Birmingham, USA), Déborah Cook (Hamilton, Canada), Mervyn Singer (Londra, UK), Charles Sprung (Gerusalemme, Israele)