Wirksamkeit und Sicherheit von Kolloiden im Vergleich zu Kristalloiden für die Flüssigkeitsreanimation bei kritisch kranken Patienten

HINTERGRUND

Flüssigkeitswiederbelebung ist eine sehr verbreitete Behandlung auf der Intensivstation, und jeden Tag werden Tausende von kritisch kranken Patienten auf der ganzen Welt mit Kristalloiden oder Kolloiden behandelt, um eine Hypovolämie zu korrigieren (1, 2). Es steht eine große Vielfalt an Flüssigkeiten zur Verfügung, und neue Produkte werden in naher Zukunft auf den Markt kommen. 1989 empfahl eine französische Konsensuskonferenz, auf die Verwendung von gefrorenem Frischplasma zu verzichten und die Verwendung von Albumin auf ganz bestimmte Situationen (z. Kontraindikation zu anderen Kolloiden, Serumproteinspiegel unter 35 g/l) (1). Kristalloide und Gelatine galten als die besten Lösungen für die Flüssigkeitswiederbelebung bei Schwerkranken. Im Jahr 1997, als Stärke zunehmend verwendet wurde, wurden diese Richtlinien aktualisiert (2). Es wurde der Schluss gezogen, dass isotonische Kristalloide in Abhängigkeit von der zu verabreichenden Flüssigkeitsmenge genauso wirksam sind wie Stärke.

Drei systematische Literaturübersichten lieferten eine genaue Zusammenfassung der verfügbaren Daten aus randomisierten kontrollierten Studien zur Bewertung von Humanalbumin (3) oder zum Vergleich von Kristalloiden mit Kolloiden bei der Flüssigkeitswiederbelebung bei kritisch kranken Patienten (4,5). Die erste systematische Übersichtsarbeit (3) hat 30 randomisierte Studien analysiert und ist zu dem Schluss gekommen, dass es keine Evidenz dafür gibt, dass die Verabreichung von Albumin das Sterberisiko bei kritisch kranken Patienten senkt. Im Gegensatz dazu deutete diese Überprüfung darauf hin, dass die Verabreichung von Albumin das Todesrisiko um 6 % erhöhen könnte. In der systematischen Übersichtsarbeit der Cochrane Injury Review Group (4) wurden 40 randomisierte Studien analysiert. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Gabe von Kolloiden mit einer absoluten Erhöhung des Sterberisikos um 3,8 % verbunden sein könnte. Die letzte Überprüfung hat nur 17 randomisierte Studien analysiert, da sie beschlossen, Studien mit hypertoner Kochsalzlösung auszuschließen. Dieser Review zeigte keinen signifikanten Unterschied im Sterberisiko zwischen Kolloiden und Kristalloiden oder in anderen Endpunkten wie Lungenödemprävalenz und Verweildauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus (5). Als die Autoren jedoch nur die Studien mit einem hohen methodischen Qualitätswert betrachteten, beobachteten sie einen schönen Trend zu einer erhöhten Überlebensrate zugunsten von Kristalloiden. Sie kamen zu den gleichen Schlussfolgerungen für die Untergruppe der Traumapatienten.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE

Es erscheint vernünftig, auf die Verwendung von gefrorenem Frischplasma bei der Flüssigkeitsreanimation bei kritisch kranken Patienten zu verzichten. Es gibt keine eindeutigen Kriterien, um zu entscheiden, ob Kristalloide oder Kolloide bevorzugt werden sollten. Es steht außer Frage, dass zur Erzielung einer bestimmten hämodynamischen Wirkung fast doppelt so viel Kristalloide wie Kolloide benötigt werden (1, 2). Kolloide und Kristalloide haben unterschiedliche Wirkungen auf eine Reihe wichtiger physiologischer Parameter. Da die meisten kritisch kranken Patienten eine oder mehrere Volumensubstitutionen erhalten haben, hat selbst eine geringe Erhöhung des Sterberisikos (ca. 5 %) erhebliche klinische Auswirkungen. Die Metaanalysen deuten auf eine absolute Risikoreduktion der Mortalität von 5 % zugunsten von Kristalloiden hin (4, 5). Die zur Behandlung erforderliche Zahl, eine klinisch aussagekräftigere Schätzung (6), liegt bei 20, was auf etwa 1 zusätzlichen Todesfall (mit Kolloiden) pro 20 wiederbelebte Patienten hinweist. Angesichts der Anzahl von Patienten, die einer Flüssigkeitswiederbelebung ausgesetzt sind, könnten etwa 60 zusätzliche Todesfälle pro Jahr auf einer Intensivstation beobachtet werden, die 600 Patienten pro Jahr empfängt.

Eine große Studie ist erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Kolloiden und Kristalloiden zu vergleichen (4,5).

ZIELE

Hauptziel:

Vergleich der Auswirkungen von Kolloiden auf die 28-Tage-Sterblichkeit im Vergleich zu Kristalloiden bei Intensivpatienten, die eine Flüssigkeitsreanimation benötigen.

Sekundäre Ziele:

Sterblichkeit und Morbidität auf der Intensivstation und im Krankenhaus sowie Sicherheit.

STUDIENDESIGN

Eine multinationale, randomisierte, kontrollierte Studie mit zwei parallelen Gruppen.

STUDIENBEHANDLUNGEN

• Arm A: Kristalloide
• Arm B: Kolloide Zugewiesene Behandlung muss sofort nach Randomisierung begonnen werden (Tag-0)
• Die Menge und Geschwindigkeit der Flüssigkeitszufuhr liegt im Ermessen des Arztes. Die Stärkemenge sollte 30 ml/kg/24 Stunden nicht überschreiten. Falls ein zusätzlicher Volumenersatz erforderlich ist, können Gelatine oder Albumin verwendet werden. Während des gesamten Aufenthalts auf der Intensivstation erhalten die Patienten je nach Randomisierung nur Kristalloide oder nur Kolloide zur Flüssigkeitsreanimation.

Doppelblind scheint nicht durchführbar, da das Zeitfenster für die Aufnahme extrem kurz ist (die Behandlung sollte umgehend am Krankenbett verfügbar sein) und die Volumenersatzmengen für den gesamten Aufenthalt auf der Intensivstation a priori nicht vorhergesagt werden konnten.

Erlaubte Co-Interventionen:

• Jede Behandlung, die für eine bereits bestehende Erkrankung erforderlich ist
• Jede Art von Inotropika oder Vasopressoren
• Erythrozyten, Blutplättchen und gefrorenes Frischplasma, die verwendet werden, sollten den allgemeinen Richtlinien folgen (2).

Co-Interventionen nicht erlaubt:

Jede andere Volumenersatzlösung als die oben genannten. Albumin ist bei Patienten, die Kristalloiden zugeteilt wurden, nicht erlaubt, es sei denn, die Plasmaalbuminspiegel liegen unter 20 g/dl (2).

ENDPUNKTE

Hauptendpunkt:

• 28-Tage-Sterblichkeitsrate.

Sekundäre Endpunkte:

• Sterblichkeitsraten auf der Intensivstation und im Krankenhaus

• Anzahl der Tage auf der Intensivstation, die der Patient lebt und frei ist

  • mechanische Lüftung,
  • Vasopressoren und Inotropika,
  • Nierenersatztherapie,
  • Organsystemversagen nach dem Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Scoring System[7]
• Gesamtbetrag des Volume-Ersatzes

• Unterschied in

  • AUC des mittleren arteriellen Drucks zwischen HO und H24 am Tag 0
  • Gewicht zwischen Tag-0 und Tag-1 und Tag-2
  • PaO2/FiO2-Verhältnis zwischen H0 und H12 und H24 am Tag 0
  • Thorax-Röntgen-Score zwischen Tag 0 und Tag 1 und Tag 2 (8)
• Häufigkeit unerwünschter Ereignisse
• Anaphylaxie-Reaktion: Haut- oder Schleimhautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Schock, Bronchialkrampf, Atem- oder Herzstillstand
• Gerinnungsstörungen: Absinken der Prothrombinzeit (PT)-Rate, des Faktors VIII
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Kreatininanstieg > 200 µmol/l
• Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
• Dauer des Krankenhausaufenthalts

RANDOMISIERUNG

Die Randomisierungsliste wird per Computer erstellt. Wir werden eine nach Standort und Diagnose stratifizierte Block-Randomisierung verwenden,

1. Trauma oder Blutung,
2. Sepsis,
3. andere Diagnosen.

Modalitäten:

• Tag der Randomisierung = Tag-0
• Die Verzögerung zwischen der Entscheidung, die Patienten mit Flüssigkeiten wiederzubeleben, und der Randomisierung sollte so kurz wie möglich sein (15 Minuten oder weniger). Daher scheint die Verwendung von verschlossenen Umschlägen in diesem Fall die beste Methode zur Verschleierung der Zuordnung zu sein. In jedem Zentrum gibt es 3 Sätze versiegelter Umschläge, einen für jede Schicht (d. h. Trauma oder Blutung, Sepsis und andere Diagnosen). Um einen Patienten zu randomisieren, muss der Prüfer den ersten verfügbaren versiegelten Umschlag (gemäß Zuordnungsnummer) für den entsprechenden Patienten (z. B. Trauma oder Blutung, Sepsis, andere Diagnosen) verwenden.
• Wahl der Strata: Wenn ein Patient mehr als eine Diagnose hat, müssen die Strata wie folgt gewählt werden: Trauma oder Blutung > Sepsis > andere. Beispielsweise wird ein Patient mit Trauma und Sepsis in die „Trauma“-Schichten randomisiert.
• Ein Umschlag darf nur einmal verwendet werden.
• Prüfer müssen jeden Einschluss innerhalb von 2 Werktagen per Fax (an die Koordinierungsstelle) melden und folgende Angaben machen:

NACHVERFOLGEN

Von H0 (Zeitpunkt der Randomisierung) bis H24:

• Gesamtmenge jeder Art von infundierter Flüssigkeit
• Anzahl der Erythrozyteneinheiten
• Mittelwert des mittleren arteriellen Drucks in stündlichen Intervallen von H0 bis H24
• PaO2/FiO2-Verhältnis bei H0, H12 und H24
• SOFA-Punktzahl
• PT-Zeit, (schlechtere Werte)
• Gesamtprotein- und Albuminspiegel im Plasma
• Nebenwirkungen (vgl. oben)

Täglich von Tag 1 bis zur Entlassung aus der Intensivstation:

• Status des Patienten: tot oder lebendig
• Gesamtmenge jeder Art von infundierter Flüssigkeit
• SOFA-Punktzahl
• Anzahl der Erythrozyteneinheiten
• Chirurgische Maßnahmen
• Spezialisierte radiologische Verfahren
• Nebenwirkungen (vgl. oben)
• Thorax-Röntgen-Score (Anhang 6) und Gewicht an Tag 1 und Tag 2

Bei Entlassung aus der Intensivstation:

• Am Leben oder Todesdatum
• Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
• Zeit für mechanische Beatmung
• Omega punktet 1,2,3 und gesamt (Anlage 8 [14])
• Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse (vgl. oben)
• Wo der Patient entlassen wird: nach Hause, in eine andere Abteilung desselben Krankenhauses, in ein anderes Krankenhaus, in ein Rehabilitationszentrum, in ein Behindertenheim

Bei der Entlassung aus dem Krankenhaus (falls nicht dieselbe wie bei der Entlassung aus der Intensivstation):

• Am Leben oder Todesdatum
• Dauer des Krankenhausaufenthalts
• Wo der Patient entlassen wird: nach Hause, in eine andere Abteilung desselben Krankenhauses, in ein anderes Krankenhaus, in ein Rehabilitationszentrum, in ein Behindertenheim

PROBENGRÖSSE

Diese Studie soll einen absoluten Unterschied von 5 % in der 28-Tage-Sterblichkeit zwischen Kolloiden und Kristalloiden zeigen. Geht man von einer Sterblichkeitsrate von 20 % in der Kristalloidgruppe mit Alpha = 5 % und Beta = 10 % aus, werden 1504 Patienten pro Behandlungsarm benötigt. Insgesamt werden 3010 Patienten aufgenommen. Alle randomisierten Patienten müssen (mindestens) bis zur Entlassung aus der Intensivstation nachbeobachtet werden. In Europa werden 100 aktive Zentren angeworben. Die Teilnahme jedes Zentrums wird etwa 3 bis 6 Monate betragen.

STATISTISCHE ANALYSE

Zwischenanalysen und Stoppregeln

Die Grenzen des sequentiellen Plans werden gezogen, um einen absoluten Unterschied von 5 % in der 28-Tage-Mortalitätsrate zwischen den beiden Behandlungsarmen zu demonstrieren, unter der Annahme einer Sterblichkeitsrate von 20 % in der Kristalloidgruppe und mit Alpha und Beta von 5 % und 10 % bzw. Die Analysen werden alle 100 Todesfälle durchgeführt. Die Abbildung zeigt die Grenzen des sequentiellen Plans. Kurz gesagt stellt Z die Differenz zwischen den beiden Gruppen dar und V die Anzahl der eingeschlossenen Patienten. Wenn eine Grenze überschritten wird, müssen die Einschreibungen in die Studie gestoppt werden, und die Schlussfolgerung hängt davon ab, welche Grenze überschritten wurde (siehe Abbildung). Simulationen erlauben es abzuschätzen, wie viele Einschlüsse eingespart werden: Wenn der Unterschied in den Sterblichkeitsraten gleich null ist, müssen 1109 Patienten eingeschlossen werden, um zu einer Schlussfolgerung zu gelangen. Wenn die Differenz 5 % beträgt, müssen 1477 Patienten eingeschlossen werden, um zu einer Schlussfolgerung zu gelangen.

Abschließende Analyse

Die abschließende Analyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip, nachdem die Einschlüsse in die Studie beendet werden.

Die Grundlinienmerkmale der Patienten werden zwischen den beiden Behandlungsarmen verglichen: Kategorische Variablen werden als Anzahl und Prozentsatz ausgedrückt und durch Chi-2-Tests verglichen, Mittelwerte, Standardabweichung und Bereich werden für kontinuierliche Variablen angegeben, die vom Studenten verglichen werden t-Tests.

Die Methoden zur Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit hängen von der Art des Ergebnisses ab. Überlebenskurven werden nach der Kaplan-Meyer-Methode erstellt und durch Log-Rank-Tests verglichen. Der Vergleich wird den wichtigsten Prognosevariablen mit Cox-Modellen angepasst. Kategoriale Variablen werden durch Chi-2-Tests verglichen und kontinuierliche Variablen durch Student-t-Tests oder Varianzanalysen für wiederholte Messungen.

STUDIENORGANISATION

Lenkungsausschuss

PI: Djillali Annane (Garches), Statistiker: Sylvie Chevret (Paris) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunesien) Olivier Lesur (Sherbrook, Kanada),

Beirat:

Jean François Baron, François Feihl (Lausanne, Schweiz), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgien)

Sicherheits- und Wirksamkeitsüberwachungsgremium:

Edward Abraham (Birmingham, USA), Déborah Cook (Hamilton, Kanada), Mervyn Singer (London, UK), Charles Sprung (Jérusalem, Israel)