Eficacia y seguridad de los coloides frente a los cristaloides para la reanimación con líquidos en pacientes en estado crítico

FONDO

La reanimación con líquidos es un tratamiento muy común en la UCI, y cada día miles de pacientes en estado crítico son tratados en todo el mundo con cristaloides o coloides para corregir la hipovolemia (1, 2). Hay disponible una amplia diversidad de fluidos, y muy pronto llegarán nuevos productos. En 1989, una conferencia de consenso francesa recomendó abandonar el uso de plasma fresco congelado y limitar el uso de albúmina a situaciones muy específicas (p. contraindicación a otros coloides, niveles de proteínas séricas por debajo de 35 g/l) (1). Los cristaloides y las gelatinas se consideraron como las mejores soluciones para la reanimación con líquidos en los enfermos críticos. En 1997, a medida que se usaba cada vez más el almidón, se actualizaron estas pautas (2). Se concluyó que los cristaloides isotónicos son tan eficaces como el almidón dependiendo de la cantidad de líquido a administrar.

Tres revisiones sistemáticas de la literatura proporcionaron un resumen preciso de los datos disponibles de ensayos controlados aleatorios que evaluaron la albúmina humana (3) o compararon los cristaloides con los coloides en la reanimación con líquidos en pacientes en estado crítico (4,5). La primera revisión sistemática (3) analizó 30 ensayos aleatorizados y concluyó que no hay evidencia de que la administración de albúmina reduzca el riesgo de muerte en pacientes críticos. Por el contrario, esta revisión sugirió que la administración de albúmina podría aumentar en un 6% el riesgo de muerte. En la revisión sistemática del Grupo Cochrane de Revisión de Lesiones (4), se analizaron 40 ensayos aleatorizados. Los autores concluyeron que la administración de coloides podría estar asociada con un aumento absoluto del 3,8% en el riesgo de muerte. La última revisión analizó sólo 17 ensayos aleatorios porque decidieron excluir los estudios de solución salina hipertónica. Esta revisión no mostró diferencias significativas en el riesgo de muerte entre coloides y cristaloides o en otros resultados como la prevalencia de edema pulmonar y la duración de la estancia en la UCI y en el hospital (5). Sin embargo, cuando los autores consideraron solo los estudios con una puntuación de calidad metodológica alta, observaron una buena tendencia hacia una mayor tasa de supervivencia a favor de los cristaloides. Llegaron a las mismas conclusiones para el subconjunto de pacientes traumatizados.

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

Parece razonable abandonar el uso de plasma fresco congelado en la reanimación con líquidos en pacientes críticos. No existen criterios definidos para decidir cuál de los cristaloides y coloides debe preferirse. Es incuestionable que, para conseguir un determinado efecto hemodinámico, la cantidad de cristaloides necesaria es casi el doble de la cantidad de coloides (1, 2). Los coloides y los cristaloides tienen diferentes efectos sobre una variedad de parámetros fisiológicos importantes. Como la mayoría de los pacientes en estado crítico se sometieron a uno o más reemplazos de volumen, incluso un pequeño aumento en el riesgo de muerte (alrededor del 5%) tiene implicaciones clínicas considerables. Los metanálisis sugirieron una reducción del riesgo absoluto de mortalidad del 5 % a favor de los cristaloides (4, 5). El número necesario a tratar, una estimación clínicamente más significativa (6), es de 20, lo que sugiere alrededor de 1 muerte adicional (con coloides) por cada 20 pacientes resucitados. Dada la cantidad de pacientes expuestos a la reanimación con líquidos, se podrían observar alrededor de 60 muertes adicionales por año en una UCI que recibe 600 pacientes por año.

Se necesita un ensayo grande para comparar la seguridad y la eficacia de los coloides y los cristaloides (4,5).

OBJETIVOS

Objetivo primario:

Comparar los efectos sobre la mortalidad a los 28 días de los coloides versus los cristaloides en pacientes de la UCI que necesitan reanimación con líquidos.

Objetivos secundarios:

Mortalidad y morbilidad hospitalaria y UCI, y seguridad.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Un ensayo multinacional, aleatorizado y controlado, en dos grupos paralelos.

TRATAMIENTOS DE ESTUDIO

• Brazo A: cristaloides
• Brazo B: coloides El tratamiento asignado debe iniciarse inmediatamente después de la aleatorización (día 0)
• La cantidad y la velocidad de la carga de líquido quedarán a discreción de los médicos. La cantidad de almidón no debe exceder los 30 ml/kg/24 horas. En caso de que sea necesario un reemplazo de volumen adicional, se pueden usar gelatinas o albúmina. Durante toda la estancia en la UCI, los pacientes recibirán solo cristaloides o solo coloides para la reanimación con líquidos, según la aleatorización.

El doble ciego parece inviable ya que la ventana de tiempo para la inclusión es extremadamente corta (el tratamiento debe estar disponible de inmediato al lado de la cama) y las cantidades de reemplazo de volumen para toda la estadía en la UCI no se pueden predecir a priori.

Cointervenciones permitidas:

• Cualquier tratamiento requerido para una condición preexistente
• Cualquier tipo de inotropos o vasopresores
• Los glóbulos rojos, las plaquetas, el plasma fresco congelado, que se utilicen, deben seguir las pautas generales (2).

Cointervenciones no permitidas:

Cualquier otra solución de reposición de volumen distinta de las mencionadas anteriormente. La albúmina no está permitida en pacientes asignados a cristaloides a menos que los niveles de albúmina en plasma estén por debajo de 20 g/dl (2).

PUNTOS FINALES

Punto final principal:

• Tasa de mortalidad a 28 días.

Puntos finales secundarios:

• Tasas de mortalidad en UCI y hospitales

• Número de días en UCI que el paciente está vivo y libre de

  • Ventilacion mecanica,
  • vasopresores e inotrópicos,
  • terapia de reemplazo renal,
  • fallo de un sistema orgánico según el sistema de puntuación de la evaluación secuencial de fallo orgánico (SOFA)[7]
• Cantidad total de reemplazo de volumen

• Diferencia en

  • AUC de la presión arterial media entre HO y H24 en el día 0
  • peso entre el Día-0 y el Día-1 y el Día-2
  • Relación PaO2/FiO2 entre H0 y H12 y H24, en el Día-0
  • puntuación de la radiografía de tórax entre el día 0 y el día 1 y el día 2(8)
• Frecuencia de eventos adversos
• Reacción de anafilaxia: erupción cutánea o mucosa, náuseas, vómitos, shock, espasmo bronquial, paro respiratorio o cardíaco
• Trastornos de la coagulación: descenso del tiempo de protrombina (TP), del factor VIII
• Deterioro de la función renal: aumento de la creatinina > 200 µmol/l
• Duración de la estancia en la UCI
• Duración de la estancia hospitalaria

ALEATORIZACIÓN

La lista de aleatorización se generará por ordenador. Utilizaremos la aleatorización en bloques estratificada por sitio y diagnóstico,

1. trauma o hemorragia,
2. septicemia,
3. otros diagnósticos.

Modalidades:

• Día de aleatorización = Día-0
• La demora entre la decisión de reanimar a los pacientes con líquidos y la aleatorización debe ser lo más corta posible (15 minutos o menos). Por lo tanto, el uso de sobres cerrados parece ser el mejor método para ocultar la asignación en este caso. Habrá en cada centro, 3 juegos de sobres cerrados, uno para cada estrato (es decir, trauma o hemorragia, sepsis y otros diagnósticos). Para aleatorizar a un paciente, el investigador debe utilizar el primer sobre cerrado disponible (según el número de asignación) en el correspondiente (es decir, traumatismo o hemorragia, sepsis, otros diagnósticos).
• Elección de estratos: cuando un paciente tiene más de un diagnóstico, la elección de los estratos debe ser la siguiente: trauma o hemorragia > sepsis > otros. Por ejemplo, un paciente con trauma y sepsis será aleatorizado en los estratos de "trauma".
• Un sobre debe usarse una sola vez.
• Los investigadores deben declarar por fax (al centro coordinador) cada inclusión en el plazo de 2 días hábiles, y proporcionar la siguiente información:

HACER UN SEGUIMIENTO

De H0 (momento de la aleatorización) a H24:

• Cantidad total de cada tipo de líquido infundido
• Número de unidades de glóbulos rojos
• Media de la presión arterial media a intervalos horarios de H0 a H24
• Relación PaO2/FiO2 en H0, H12 y H24
• Puntaje SOFA
• Tiempo PT, (peores valores)
• Proteínas totales en plasma y niveles de albúmina
• Eventos adversos (cf. supra)

Diariamente desde el día 1 hasta el alta de la UCI:

• Estado del paciente: vivo o muerto
• Cantidad total de cada tipo de líquido infundido
• Puntaje SOFA
• Número de unidades de glóbulos rojos
• Procedimientos quirúrgicos
• Procedimientos radiográficos especializados
• Eventos adversos (cf. supra)
• Puntuación de la radiografía de tórax (anexo 6) y peso en el día 1 y el día 2

Al alta de la UCI:

• Vivo o fecha de fallecimiento
• Duración de la estancia en la UCI
• Tiempo en ventilación mecánica
• Puntuación Omega 1,2,3 y total (anexo 8 [14])
• Número y tipo de eventos adversos (cf. supra)
• Donde el paciente es dado de alta a: domicilio, otra planta del mismo hospital, otro hospital, centro de rehabilitación, residencia de minusválidos

Al alta hospitalaria (si no es la misma que la de la UCI):

• Vivo o fecha de fallecimiento
• Duración de la estancia hospitalaria
• Donde el paciente es dado de alta a: domicilio, otra planta del mismo hospital, otro hospital, centro de rehabilitación, residencia de minusválidos

TAMAÑO DE LA MUESTRA

Este estudio está diseñado para mostrar una diferencia absoluta del 5 % en la mortalidad a los 28 días entre los coloides y los cristaloides. Suponiendo una tasa de mortalidad del 20 % en el grupo de cristaloides, con alfa = 5 % y beta = 10 %, se necesitan 1504 pacientes por brazo de tratamiento. Se inscribirá un total de 3010 pacientes. Todos los pacientes aleatorizados deben ser seguidos (al menos) hasta el alta de la UCI. Se reclutarán cien centros activos en Europa. La participación de cada centro será de entre 3 y 6 meses.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Análisis intermedios y reglas de parada

Los límites del plan secuencial se trazan para demostrar una diferencia absoluta del 5 % en la tasa de mortalidad a los 28 días entre los dos brazos de tratamiento, suponiendo una tasa de mortalidad del 20 % en el grupo de cristaloides, y con alfa y beta del 5 % y el 10 %. respectivamente. Los análisis se realizarán cada 100 muertes. La figura muestra los límites del plan secuencial. Brevemente, Z representa la diferencia entre los dos grupos y V el número de pacientes que se han incluido. Cuando se cruza un límite, se deben detener las inscripciones en el estudio y la conclusión depende de qué límite se haya cruzado (ver figura). Las simulaciones permiten estimar cuántas inclusiones se guardan: cuando la diferencia en las tasas de mortalidad es nula, se deben incluir 1109 pacientes para llegar a la conclusión. Cuando la diferencia es del 5%, se deben incluir 1477 pacientes para llegar a la conclusión.

Análisis final

El análisis final se realizará de acuerdo con el principio de intención de tratar, después de que se detengan las inclusiones en el estudio.

Las características iniciales de los pacientes se compararán entre los dos brazos de tratamiento: las variables categóricas se expresarán como número y porcentaje y se compararán mediante pruebas de Chi-2, se proporcionarán medias, desviación estándar y rango para las variables continuas, que se compararán mediante pruebas de Student. pruebas t.

Los métodos para los análisis de eficacia y seguridad dependerán del tipo de resultado. Las curvas de supervivencia se construirán de acuerdo con el método de Kaplan-Meyer y se compararán mediante pruebas de rango logarítmico. La comparación se ajustará a las principales variables pronósticas con modelos de Cox. Las variables categóricas se compararán mediante pruebas Chi-2, y las variables continuas pruebas t de Student o análisis de varianza para medidas repetidas.

ORGANIZACIÓN DEL ESTUDIO

Comité Directivo

PI: Djillali Annane (Garches), Estadístico: Sylvie Chevret (París) Yves Cohen (Avicena), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versalles) Fékri Abroug (Monastir, Túnez) Olivier Lesur (Sherbrook, Canadá),

Consejo Asesor:

Jean François Baron, François Feihl (Lausana, Suiza), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Bélgica)

Consejo de Supervisión de Seguridad y Eficacia:

Edward Abraham (Birmingham, EE. UU.), Déborah Cook (Hamilton, Canadá), Mervyn Singer (Londres, Reino Unido), Charles Sprung (Jérusalem, Israel)