Efficacité et innocuité des colloïdes par rapport aux cristalloïdes pour la réanimation liquidienne chez les patients gravement malades
CRISTAL : Colloïdes comparés aux cristalloïdes dans la réanimation liquidienne de patients gravement malades : un essai contrôlé randomisé multinational
Contexte : Deux revues systématiques récentes de la littérature et des méta-analyses ont suggéré que l'administration de colloïdes pourrait être délétère chez les patients gravement malades.
Objectif : Comparer les effets sur la mortalité hospitalière des cristalloïdes et des colloïdes lorsqu'ils sont administrés pour la réanimation liquidienne chez des patients gravement malades.
Contexte : Unités de soins intensifs (USI) pour adultes dans plusieurs pays européens.
Conception de l'étude : Un essai multinational, randomisé et contrôlé réalisé sur deux groupes parallèles.
Intervention : Tout type de cristalloïdes (groupe témoin) versus tout type de colloïdes (y compris l'albumine).
Patients : Tous les patients ayant atteint l'âge légal de consentement et hospitalisés dans une unité de soins intensifs, qui ont besoin d'une réanimation liquidienne (selon le médecin). Les femmes enceintes, les patients moribonds, les patients en état de mort cérébrale et les patients ayant une allergie connue aux colloïdes ou un traumatisme crânien grave ou des brûlures majeures (> 20 % de la surface corporelle) ou une déshydratation ne seront pas inclus.
Critère principal : mortalité à 28 jours.
Hypothèse : En supposant un taux de mortalité hospitalière de 20 % dans le groupe cristalloïdes, une erreur de type I de 0,05, il faut 3010 patients pour montrer une différence entre les 2 groupes de 5 % avec une probabilité de 90 % (test bilatéral).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
ARRIÈRE-PLAN
La réanimation liquidienne est un traitement très courant en USI, et chaque jour, des milliers de patients gravement malades sont traités dans le monde avec des cristalloïdes ou des colloïdes pour corriger l'hypovolémie (1, 2). Une grande diversité de fluides est disponible et de nouveaux produits arriveront dans un avenir très proche. En 1989, une conférence de consensus française recommandait d'abandonner l'utilisation du plasma frais congelé et de limiter l'utilisation de l'albumine à des situations bien précises (ex. contre-indication aux autres colloïdes, taux de protéines sériques inférieur à 35 g/l) (1). Les cristalloïdes et les gélatines étaient considérés comme les meilleures solutions pour la réanimation liquidienne chez les personnes gravement malades. En 1997, l'amidon étant de plus en plus utilisé, ces directives ont été mises à jour (2). Il a été conclu que les cristalloïdes isotoniques sont aussi efficaces que l'amidon en fonction de la quantité de liquide à administrer.
Trois revues systématiques de la littérature ont fourni un résumé précis des données disponibles provenant d'essais contrôlés randomisés évaluant l'albumine humaine (3) ou comparant les cristalloïdes aux colloïdes dans la réanimation liquidienne chez des patients gravement malades (4,5). La première revue systématique (3) a analysé 30 essais randomisés et a conclu qu'il n'y a aucune preuve que l'administration d'albumine réduit le risque de décès chez les patients gravement malades. En revanche, cette revue a suggéré que l'administration d'albumine pourrait augmenter de 6 % le risque de décès. Dans la revue systématique du Cochrane Injury Review Group (4), 40 essais randomisés ont été analysés. Les auteurs ont conclu que l'administration de colloïdes pourrait être associée à une augmentation absolue de 3,8 % du risque de décès. La dernière revue n'a analysé que 17 essais randomisés car ils ont décidé d'exclure les études sur la solution saline hypertonique. Cette revue n'a montré aucune différence significative dans le risque de décès entre les colloïdes et les cristalloïdes ou dans d'autres résultats comme la prévalence de l'œdème pulmonaire et la durée du séjour à l'USI et à l'hôpital (5). Cependant, lorsque les auteurs n'ont considéré que les études avec un score de qualité méthodologique élevé, ils ont observé une belle tendance à l'augmentation du taux de survie en faveur des cristalloïdes. Ils sont parvenus aux mêmes conclusions pour le sous-ensemble de patients traumatisés.
JUSTIFICATION DE L'ETUDE
Il semble raisonnable d'abandonner l'utilisation de plasma frais congelé dans la réanimation liquidienne chez les patients gravement malades. Il n'y a pas de critères définis pour décider lequel des cristalloïdes et des colloïdes doit être préféré. Il est incontestable que, pour obtenir un effet hémodynamique donné, la quantité de cristalloïdes nécessaire est presque le double de la quantité de colloïdes (1, 2). Les colloïdes et les cristalloïdes ont des effets différents sur une gamme de paramètres physiologiques importants. Comme la plupart des patients gravement malades ont subi un ou plusieurs remplacements de volume, même une petite augmentation du risque de décès (environ 5 %) a des implications cliniques considérables. Les méta-analyses ont suggéré une réduction de 5 % du risque absolu de mortalité en faveur des cristalloïdes (4, 5). Le nombre à traiter, estimation plus cliniquement significative (6), est de 20, suggérant environ 1 décès supplémentaire (avec colloïdes) pour 20 patients réanimés. Compte tenu du nombre de patients exposés à la réanimation liquidienne, environ 60 décès supplémentaires pourraient être observés par an dans une unité de soins intensifs, recevant 600 patients par an.
Un essai de grande envergure est nécessaire pour comparer l'innocuité et l'efficacité des colloïdes et des cristalloïdes (4,5).
OBJECTIFS
Objectif principal:
Comparer les effets sur la mortalité à 28 jours des colloïdes par rapport aux cristalloïdes chez les patients en soins intensifs qui ont besoin d'une réanimation liquidienne.
Objectifs secondaires :
Mortalité et morbidité en soins intensifs et hospitaliers, et sécurité.
ÉTUDIER LE DESIGN
Un essai multinational, randomisé, contrôlé, sur deux groupes parallèles.
TRAITEMENTS D'ÉTUDE
- Bras A : cristalloïdes
- Bras B : colloïdes Le traitement attribué doit être débuté immédiatement après la randomisation (jour 0)
- La quantité et la vitesse de chargement de liquide seront à la discrétion des médecins. La quantité d'amidon ne doit pas dépasser 30 ml/kg/24 heures. Si un remplacement de volume supplémentaire est nécessaire, des gélatines ou de l'albumine peuvent être utilisées. Pendant tout le séjour en USI, les patients recevront uniquement des cristalloïdes ou uniquement des colloïdes pour la réanimation liquidienne, selon la randomisation.
Le double aveugle semble irréalisable car la fenêtre de temps pour l'inclusion est extrêmement courte (le traitement doit être disponible rapidement au chevet du patient) et les quantités de remplacement de volume pour tous les séjours en USI ne peuvent pas être prédites a priori.
Co-interventions autorisées :
- Tout traitement requis pour une condition préexistante
- Tout type d'inotropes ou de vasopresseurs
- Les globules rouges, les plaquettes, le plasma frais congelé, qui sont utilisés doivent suivre les directives générales (2).
Co-interventions non autorisées :
Toute autre solution de remplacement de volume que celles mentionnées ci-dessus. L'albumine n'est pas autorisée chez les patients affectés aux cristalloïdes, sauf si les taux plasmatiques d'albumine sont inférieurs à 20 g/dl (2).
ENDPOINTS
Critère principal :
- Taux de mortalité à 28 jours.
Critères secondaires :
- Taux de mortalité en soins intensifs et hospitaliers
Nombre de jours en soins intensifs pendant lesquels le patient est en vie et sans
- ventilation mécanique,
- vasopresseurs et inotropes,
- thérapie de remplacement rénal,
- défaillance du système d'organes selon le système de notation d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA)[7]
- Montant total de remplacement de volume
Différence de
- ASC de la pression artérielle moyenne entre HO et H24 à J0
- poids entre Jour-0 et Jour-1 et Jour-2
- Rapport PaO2/FiO2 entre H0 et H12 et H24, à J0
- score radiographique thoracique entre le jour 0 et le jour 1 et le jour 2(8)
- Fréquence des événements indésirables
- Réaction anaphylactique : éruption cutanée ou muqueuse, nausées, vomissements, choc, spasme bronchique, arrêt respiratoire ou cardiaque
- Troubles de la coagulation : chute du taux de temps de prothrombine (TP), du facteur VIII
- Insuffisance de la fonction rénale : augmentation de la créatinine > 200 µmol/l
- Durée du séjour aux soins intensifs
- Durée du séjour à l'hôpital
RANDOMISATION
La liste de randomisation sera générée par ordinateur. Nous utiliserons la randomisation en bloc stratifiée par site et diagnostic,
- traumatisme ou hémorragie,
- état septique,
- autres diagnostics.
Modalités :
- Jour de randomisation = Jour-0
- Le délai entre la décision de réanimer les patients avec des liquides et la randomisation doit être le plus court possible (15 minutes ou moins). Ainsi, l'utilisation d'enveloppes scellées semble être la meilleure méthode de dissimulation d'attribution dans ce cas. Il y aura à chaque centre, 3 ensembles d'enveloppes scellées, une pour chaque strate (c'est-à-dire, traumatisme ou hémorragie, septicémie et autres diagnostics). Pour randomiser un patient, l'investigateur doit utiliser la première enveloppe scellée disponible (selon le numéro d'attribution) dans le correspondant (c'est-à-dire, traumatisme ou hémorragie, septicémie, autres diagnostics).
- Choix des strates : lorsqu'un patient a plusieurs diagnostics, le choix des strates doit être le suivant : traumatisme ou hémorragie > septicémie > autres. Par exemple, un patient traumatisé et septique sera randomisé dans la strate « trauma ».
- Une enveloppe ne doit être utilisée qu'une seule fois.
- Les investigateurs doivent déclarer par fax (au centre coordinateur) chaque inclusion dans un délai de 2 jours ouvrés, et fournir les informations suivantes :
SUIVI
De H0 (instant de randomisation) à H24 :
- Quantité totale de chaque type de liquide infusé
- Nombre d'unités de globules rouges
- Moyenne de la pression artérielle moyenne au pas horaire de H0 à H24
- Rapport PaO2/FiO2 à H0, H12 et H24
- Note SOFA
- Temps PT, (plus mauvaises valeurs)
- Protéines plasmatiques totales et taux d'albumine
- Événements indésirables (cf. supra)
Tous les jours du jour 1 à la sortie de l'USI :
- Statut du patient : mort ou vivant
- Quantité totale de chaque type de liquide infusé
- Note SOFA
- Nombre d'unités de globules rouges
- Interventions chirurgicales
- Procédures radiographiques spécialisées
- Événements indésirables (cf. supra)
- Score radiographique thoracique (annexe 6) et poids à J1 et J2
À la sortie des soins intensifs :
- Vivant ou date de décès
- Durée du séjour en soins intensifs
- Temps sous ventilation mécanique
- Omega scores 1,2,3 et total (annexe 8 [14])
- Nombre et type d'événements indésirables (cf. supra)
- Lieu de sortie du patient : domicile, autre service du même hôpital, autre hôpital, centre de rééducation, home pour personnes handicapées
À la sortie de l'hôpital (si différente de celle de la sortie des soins intensifs) :
- Vivant ou date de décès
- Durée du séjour à l'hôpital
- Lieu de sortie du patient : domicile, autre service du même hôpital, autre hôpital, centre de rééducation, home pour personnes handicapées
TAILLE DE L'ÉCHANTILLON
Cette étude est conçue pour montrer une différence absolue de 5 % dans la mortalité à 28 jours entre les colloïdes et les cristalloïdes. En supposant un taux de mortalité de 20 % dans le groupe cristalloïdes, avec alpha = 5 % et bêta = 10 %, 1504 patients par bras de traitement sont nécessaires. Au total, 3010 patients seront inscrits. Tous les patients randomisés doivent être suivis (au moins) jusqu'à la sortie des soins intensifs. Une centaine de centres actifs seront recrutés en Europe. La participation de chaque centre sera d'environ 3 à 6 mois.
ANALYSES STATISTIQUES
Analyses provisoires et règles d'arrêt
Les limites du plan séquentiel sont tracées pour démontrer une différence absolue de 5 % du taux de mortalité à 28 jours entre les deux bras de traitement, en supposant un taux de mortalité de 20 % dans le groupe des cristalloïdes, et avec un alpha et un bêta de 5 % et 10 % respectivement. Les analyses seront effectuées tous les 100 décès. La figure affiche les limites du plan séquentiel. Brièvement, Z représente la différence entre les deux groupes et V le nombre de patients qui ont été inclus. Lorsqu'une limite est franchie, les inscriptions à l'étude doivent être arrêtées, et la conclusion dépend de la limite qui a été franchie (voir figure). Les simulations permettent d'estimer le nombre d'inclusions sauvées : lorsque la différence de taux de mortalité est nulle, 1109 patients doivent être inclus pour parvenir à la conclusion. Lorsque la différence est de 5%, 1477 patients doivent être inclus pour parvenir à la conclusion.
Analyse finale
L'analyse finale sera réalisée selon le principe de l'intention de traiter, après l'arrêt des inclusions dans l'étude.
Les caractéristiques de base des patients seront comparées entre les deux bras de traitement : les variables catégorielles seront exprimées en nombre et en pourcentage et comparées par des tests Chi-2, les moyennes, l'écart type et la plage seront donnés pour les variables continues, qui seront comparées par l'étudiant. t tests.
Les méthodes d'analyse de l'efficacité et de l'innocuité dépendront du type de résultat. Les courbes de survie seront construites selon la méthode de Kaplan-Meyer, et comparées par des tests de log-rank. La comparaison sera ajustée des principales variables pronostiques avec les modèles de Cox. Les variables catégorielles seront comparées par des tests Chi-2, et des variables continues Tests t de Student ou analyse de variance pour mesures répétées.
ORGANISATION DE L'ÉTUDE
Comité d'organisation
CP : Djillali Annane (Garches), Statisticiens : Sylvie Chevret (Paris) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Canada),
Conseil consultatif:
Jean François Baron, François Feihl (Lausanne, Suisse), Jean Louis Vincent (Bruxelles, Belgique)
Conseil de surveillance de l'innocuité et de l'efficacité :
Edward Abraham (Birmingham, États-Unis), Déborah Cook (Hamilton, Canada), Mervyn Singer (Londres, Royaume-Uni), Charles Sprung (Jérusalem, Israël)
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Brussels, Belgique
- Hopital Erasme
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Fleurimont, Canada
- CHU de Sherbrooke-Höpital Fleurimont
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Quebec, Canada
- Hôpital Charles LeMoyne
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Angers, France
- CH d'Angers
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Annecy, France
- Centre hospitalier d'Annecy
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Arles, France
- CH Joseph Imbert
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Arpajon, France
- CH d'Arpajon
-
Bastia, France
- CHG de Bastia
-
Bobigny, France
- Hopital Avicenne
-
Bordeaux, France
- CH Pellegrin Tripode
-
Brest, France
- Hôpital Cavale Blanche
-
Briancon, France
- Chg Briancon
-
Clamart, France
- HIA Percy
-
Clamart, France
- Hopital A. BECLERE
-
Corbeil Essonnes, France
- Hôpital Corbeil Essonnes
-
Creteil, France
- Hopital Henri Mondor
-
Dijon, France
- Hôpital Général
-
Dourdan, France
- CH Dourdan
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Etampes, France
- Centre Hospitalier d'Etampes
-
Freyming Merlebach, France
- Hôpital de FREYMING-MERLEBACH
-
Garches, France, 92380
- Hôpital Raymond Poincaré
-
La Roche Sur Yon, France
- CHR
-
Le Chesnay, France
- Hôpital A. Mignot
-
Liege, France
- CHU Liège
-
Lille, France
- Hôpital Claude Huriez
-
Limoges, France
- CH Dupuytren
-
Lyon, France
- Hopital Louis Pradel
-
Lyon, France
- Centre Régional Léon Bernard
-
Meaux, France
- CH Meaux
-
Montpellier, France
- Hopital Saint Eloi
-
Mulhouse, France
- Centre Hospitalier de Mulhouse
-
Nancy, France, 54000
- Hôpital Central
-
Nancy, France
- Polyclinique de Gentilly
-
Nancy, France
- Hôpital Central NANCY
-
Orléans, France
- CHRG d'Orléans
-
Paris, France
- Hôpital Lariboisière
-
Paris, France
- HEGP
-
Paris, France
- Hopital Saint Louis
-
Paris, France
- Hôpital Tenon
-
Paris, France
- Hopital Bichat Claude Bernard
-
Paris, France
- Hôpital Bicêtre
-
Paris, France
- Hôpital La Pitié Salpêtrière
-
Paris, France
- Hôtel Dieu
-
Pessac, France
- CHU de Bordeaux
-
Pierre Benite, France
- CHU Lyon Sud
-
Poissy, France
- CHI Poissy
-
Poitiers, France
- CHU De Poitiers
-
Pontoise, France
- Centre Hospitalier R. Dubos
-
Quincy Sous Senart, France
- CH Claude Galien
-
Reims, France
- CHU Reims
-
Rennes, France
- Chu Rennes
-
Roubaix, France
- CH Victor PROVO
-
Rouen, France
- Hôpital Charles Nicolle
-
Saint Denis, France, 93000
- Centre Cardiologique du Nord
-
Saint Germain en Laye, France
- CHI Saint Germain en Laye
-
Saint Lo, France
- CH Mémorial SAINT LO
-
Soissons, France
- CHG de SOISSONS
-
Strasbourg, France
- Hôpital Civil
-
Strasbourg, France
- Hopital Hautepierre
-
Thionville, France
- CHR Bel Air
-
Toulouse, France
- CHU Toulouse
-
Valence, France
- CHG Valence
-
Vandoeuvre Les Nancy, France
- Chu Brabois Nancy
-
-
-
-
-
London, Royaume-Uni
- Homerton University Hospital
-
-
-
-
-
Mahdia, Tunisie
- Hôpital T Sfar
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Monastir, Tunisie
- Chu Bourguiba
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Tunis, Tunisie
- Hôpital A Mami
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes, au-dessus de l'âge légal du consentement
- Hospitalisé en unité de soins intensifs
- Besoin de réanimation liquidienne (selon le médecin en charge du patient)
Critère d'exclusion:
Les patients qui ont un ou plusieurs des éléments suivants :
- Allergie connue aux gélatines, à l'albumine ou à l'amidon
- Troubles de la coagulation (hémophilie, maladie de Willebrand, etc.)
- Insuffisance rénale chronique sous dialyse permanente
- Insuffisance hépatique sévère
- Brûlures > 20 % de la surface corporelle
- Grossesse
- Remplacement de volume : dans le cadre d'une anesthésie, d'un choc anaphylactique ou d'une déshydratation
- Mort cérébrale
- Directive préalable de refus ou d'arrêt des traitements vitaux
- Tout autre médicament expérimental
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Comparateur actif: 1
Cristalloïdes, tout type de cristalloïdes, y compris les solutions salines isotoniques ou hypertoniques, Ringer Lactates modifiés ou non
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Solution saline isotonique ou hypertonique ou Ringer Lactate ou tout autre cristalloïde, à la dose nécessaire pour rétablir l'hémodynamique pour tout séjour en USI
Tous les cristalloïdes administrés pour la correction de l'hypovolémie pendant tout le séjour en USI
|
|
Expérimental: 2
Colloïdes, y compris l'albumine, les gélatines, l'amidon et tout autre colloïde synthétique
|
Gélatines, albumine, amidon ou tout autre colloïde, à la dose nécessaire pour restaurer l'hémodynamique (la dose quotidienne cumulée d'amidon ne doit pas dépasser 35/40 ml/kg), pour tout séjour en USI
Tout colloïde administré pour la correction de l'hypovolémie pendant tout le séjour en USI
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
|
Mortalité à 28 jours
Délai: Jour 28
|
Jour 28
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
|
Taux de mortalité en soins intensifs et hospitaliers
Délai: Jour 90
|
Jour 90
|
|
Nombre de jours sans ventilation mécanique (MV), vasopresseurs, thérapie de remplacement rénal et défaillance du système organique
Délai: Jour 90
|
Jour 90
|
|
Différence de l'aire sous la courbe (AUC) de la pression artérielle moyenne (PAM) de HO à H24, de la prise de poids, du rapport PaO2/FiO2, du score radiographique du thorax
Délai: Jour 2
|
Jour 2
|
|
Fréquence des événements indésirables
Délai: jour 90
|
jour 90
|
|
Durée du séjour (LOS)
Délai: Jour 90
|
Jour 90
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Annane D, Siami S, Jaber S, Martin C, Elatrous S, Declere AD, Preiser JC, Outin H, Troche G, Charpentier C, Trouillet JL, Kimmoun A, Forceville X, Darmon M, Lesur O, Reignier J, Abroug F, Berger P, Clec'h C, Cousson J, Thibault L, Chevret S; CRISTAL Investigators. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1809-17. doi: 10.1001/jama.2013.280502. Erratum In: JAMA. 2013 Mar 12;311(10):1071. Regnier, Jean [corrected to Reignier, Jean]; Cle'h, Christophe [corrected to Clec'h, Christophe].
- Heming N, Elatrous S, Jaber S, Dumenil AS, Cousson J, Forceville X, Kimmoun A, Trouillet JL, Fichet J, Anguel N, Darmon M, Martin C, Chevret S, Annane D; CRISTAL Investigators. Haemodynamic response to crystalloids or colloids in shock: an exploratory subgroup analysis of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2017 Oct 6;7(10):e016736. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016736.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- AOM01020
- P010308
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