Eficácia e segurança de coloides versus cristaloides para ressuscitação com fluidos em pacientes críticos
CRISTAL: Colóides Comparados aos Cristalóides na Ressuscitação com Fluidos de Pacientes Críticos: Um Estudo Multinacional Randomizado e Controlado
Fundamento: Duas recentes revisões sistemáticas da literatura e meta-análises sugeriram que a administração de colóides pode ser deletéria em pacientes gravemente enfermos.
Objetivo: Comparar os efeitos na mortalidade hospitalar de cristaloides e coloides quando administrados para ressuscitação volêmica em pacientes gravemente enfermos.
Ambiente: Unidades de terapia intensiva (UTIs) para adultos em vários países europeus.
Desenho do estudo: Um estudo multinacional, randomizado e controlado realizado em dois grupos paralelos.
Intervenção: Qualquer tipo de cristaloides (grupo controle) versus qualquer tipo de coloides (incluindo albumina).
Pacientes: Todos os pacientes acima da idade legal de consentimento e internados em unidade de terapia intensiva, que necessitem de ressuscitação volêmica (de acordo com o médico). Mulheres grávidas, pacientes moribundos, pacientes com morte cerebral e pacientes com alergia conhecida a colóides ou traumatismo craniano grave ou queimaduras graves (> 20% da superfície corporal) ou desidratação não serão incluídos.
Endpoint primário: mortalidade em 28 dias.
Hipótese: Assumindo uma taxa de mortalidade hospitalar de 20% no grupo dos cristaloides, um erro tipo I de 0,05, são necessários 3.010 pacientes para mostrar uma diferença entre os 2 grupos de 5% com probabilidade de 90% (teste bilateral).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
FUNDO
A ressuscitação com fluidos é um tratamento muito comum na UTI, e todos os dias milhares de pacientes gravemente enfermos são tratados em todo o mundo com cristaloides ou coloides para corrigir a hipovolemia (1, 2). Uma grande diversidade de fluidos está disponível e novos produtos estão chegando em um futuro muito próximo. Em 1989, uma conferência de consenso francesa recomendou o abandono do uso de plasma fresco congelado e a limitação do uso de albumina a situações muito específicas (p. contra-indicação para outros colóides, níveis de proteína sérica abaixo de 35 g/l) (1). Cristalóides e gelatinas foram considerados as melhores soluções para ressuscitação volêmica em pacientes críticos. Em 1997, como o amido foi cada vez mais usado, essas diretrizes foram atualizadas (2). Concluiu-se que os cristaloides isotônicos são tão eficazes quanto o amido dependendo da quantidade de líquido a ser administrado.
Três revisões sistemáticas da literatura forneceram um resumo preciso dos dados disponíveis de ensaios controlados randomizados avaliando a albumina humana (3) ou comparando cristaloides com coloides na ressuscitação com fluidos em pacientes criticamente enfermos (4,5). A primeira revisão sistemática (3) analisou 30 ensaios randomizados e concluiu que não há evidências de que a administração de albumina reduza o risco de morte em pacientes críticos. Por outro lado, esta revisão sugeriu que a administração de albumina pode aumentar em 6% o risco de morte. Na revisão sistemática do Cochrane Injury Review Group (4), 40 estudos randomizados foram analisados. Os autores concluíram que a administração de colóides pode estar associada a um aumento absoluto de 3,8% no risco de morte. A última revisão analisou apenas 17 estudos randomizados, pois eles decidiram excluir estudos de solução salina hipertônica. Esta revisão não mostrou diferença significativa no risco de morte entre coloides e cristaloides ou em outros desfechos como prevalência de edema pulmonar e tempo de internação na UTI e no hospital (5). No entanto, quando os autores consideraram apenas os estudos com alto escore de qualidade metodológica, observaram uma boa tendência de aumento da sobrevida em favor dos cristaloides. Eles chegaram às mesmas conclusões para o subconjunto de pacientes com trauma.
JUSTIFICATIVA DO ESTUDO
Parece razoável abandonar o uso de plasma fresco congelado na ressuscitação volêmica em pacientes críticos. Não há critérios definidos para decidir qual cristaloide e colóide deve ser preferido. É inquestionável que, para se obter um determinado efeito hemodinâmico, a quantidade de cristalóides necessária é quase o dobro da quantidade de colóides (1, 2). Colóides e cristalóides têm efeitos diferentes em uma série de importantes parâmetros fisiológicos. Como a maioria dos pacientes críticos foi submetida a uma ou mais substituições de volume, mesmo um pequeno aumento no risco de morte (cerca de 5%) tem implicações clínicas consideráveis. As metanálises sugeriram uma redução de risco absoluto de 5% na mortalidade em favor dos cristaloides (4, 5). O número necessário para tratar, estimativa mais significativa clinicamente (6), é de 20, sugerindo cerca de 1 morte adicional (com coloides) para cada 20 pacientes ressuscitados. Dado o número de pacientes expostos à ressuscitação volêmica, cerca de 60 mortes adicionais podem ser observadas por ano em uma UTI, recebendo 600 pacientes por ano.
Um grande estudo é necessário para comparar a segurança e eficácia de colóides e cristalóides (4,5).
OBJETIVOS
Objetivo primário:
Comparar os efeitos na mortalidade de 28 dias de colóides versus cristaloides em pacientes de UTI que precisam de ressuscitação volêmica.
Objetivos secundários:
Mortalidade e morbidade hospitalar e em UTI e segurança.
DESIGN DE ESTUDO
Um estudo multinacional, randomizado e controlado, em dois grupos paralelos.
ESTUDAR TRATAMENTOS
- Braço A: cristaloides
- Braço B: colóides O tratamento alocado deve ser iniciado imediatamente após a randomização (Dia-0)
- A quantidade e a velocidade da carga de fluido ficarão a critério dos médicos. A quantidade de amido não deve exceder 30 ml/kg/24 horas. Caso seja necessária reposição de volume adicional, podem ser utilizadas gelatinas ou albumina. Durante toda a permanência na UTI, os pacientes receberão apenas cristalóides ou apenas colóides para ressuscitação volêmica, de acordo com a randomização.
O duplo-cego parece inviável, pois a janela de tempo para inclusão é extremamente curta (o tratamento deve estar prontamente disponível à beira do leito) e as quantidades de reposição de volume para toda a permanência na UTI não podem ser previstas a priori.
Intervenções permitidas:
- Qualquer tratamento necessário para uma condição pré-existente
- Qualquer tipo de inotrópico ou vasopressor
- Os glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma fresco congelado, que são usados, devem seguir as diretrizes gerais (2).
Cointervenções não permitidas:
Qualquer outra solução de reposição de volume além das mencionadas acima. A albumina não é permitida em pacientes alocados para cristaloides, a menos que os níveis de albumina plasmática estejam abaixo de 20 g/dl (2).
ENDPOINTS
Ponto final principal:
- Taxa de mortalidade em 28 dias.
Pontos de extremidade secundários:
- Taxas de mortalidade em UTI e Hospitalar
Número de dias de UTI em que o paciente está vivo e livre de
- ventilação mecânica,
- vasopressores e inotrópicos,
- terapia renal substitutiva,
- falha do sistema de órgãos de acordo com o sistema de pontuação sequencial de avaliação de falência de órgãos (SOFA)[7]
- Quantidade total de reposição de volume
Diferença em
- AUC da pressão arterial média entre HO e H24 no Dia-0
- peso entre Dia-0 e Dia-1 e Dia-2
- Relação PaO2/FiO2 entre H0 e H12 e H24, no Dia-0
- pontuação de radiografia de tórax entre o dia 0 e o dia 1 e o dia 2 (8)
- Frequência de eventos adversos
- Reação anafilática: erupção cutânea ou mucosa, náusea, vômito, choque, espasmo brônquico, parada respiratória ou cardíaca
- Distúrbios da coagulação: queda na taxa de tempo de protrombina (PT), no fator VIII
- Comprometimento da função renal: aumento da creatinina > 200 µmol/l
- Tempo de permanência na UTI
- Duração da internação
RANDOMIZAÇÃO
A lista de randomização será gerada por computador. Usaremos randomização em bloco estratificada por local e diagnóstico,
- trauma ou hemorragia,
- sepse,
- outros diagnósticos.
Modalidades:
- Dia da randomização = Dia-0
- O atraso entre a decisão de ressuscitar os pacientes com fluidos e a randomização deve ser o mais curto possível (15 minutos ou menos). Assim, a utilização de envelopes lacrados parece ser o melhor método para ocultação de alocação neste caso. Haverá em cada centro, 3 conjuntos de envelopes lacrados, um para cada estrato (ou seja, trauma ou hemorragia, sepse e outros diagnósticos). Para randomizar um paciente, o investigador deve usar o primeiro envelope lacrado disponível (de acordo com o número de alocação) no correspondente (ou seja, trauma ou hemorragia, sepse, outros diagnósticos).
- Escolha dos estratos: quando um paciente tem mais de um diagnóstico, a escolha dos estratos deve ser a seguinte: trauma ou hemorragia > sepse > outros. Por exemplo, um paciente com trauma e sepse será randomizado no estrato "trauma".
- Um envelope deve ser usado apenas uma vez.
- Os investigadores devem declarar por fax (para o centro coordenador) cada inclusão no prazo de 2 dias úteis e fornecer as seguintes informações:
SEGUIR
De H0 (tempo de randomização) a H24:
- Quantidade total de cada tipo de fluido infundido
- Número de unidades de glóbulos vermelhos
- Média da pressão arterial média em intervalos de hora de H0 a H24
- Relação PaO2/FiO2 em H0, H12 e H24
- Pontuação SOFA
- Hora PT, (piores valores)
- Proteínas totais plasmáticas e níveis de albumina
- Eventos adversos (cf. supra)
Diariamente desde o primeiro dia até a alta da UTI:
- Estado do paciente: morto ou vivo
- Quantidade total de cada tipo de fluido infundido
- Pontuação SOFA
- Número de unidades de glóbulos vermelhos
- Procedimentos cirúrgicos
- Procedimentos radiográficos especializados
- Eventos adversos (cf. supra)
- Pontuação da radiografia de tórax (anexo 6) e peso no Dia 1 e no Dia 2
Na alta da UTI:
- Vivo ou data da morte
- Tempo de permanência na UTI
- Tempo em ventilação mecânica
- Pontuações Omega 1,2,3 e total (anexo 8 [14])
- Número e tipo de eventos adversos (cf. acima)
- Onde o paciente recebe alta para: casa, outra enfermaria no mesmo hospital, outro hospital, centro de reabilitação, lar para pessoas com deficiência
Na alta hospitalar (se não for igual à alta da UTI):
- Vivo ou data da morte
- Duração da internação
- Onde o paciente recebe alta para: casa, outra enfermaria no mesmo hospital, outro hospital, centro de reabilitação, lar para pessoas com deficiência
TAMANHO DA AMOSTRA
Este estudo é projetado para mostrar uma diferença absoluta de 5% na mortalidade de 28 dias entre colóides e cristalóides. Assumindo uma taxa de mortalidade de 20% no grupo de cristaloides, com alfa = 5% e beta = 10%, são necessários 1.504 pacientes por braço de tratamento. Um total de 3.010 pacientes serão inscritos. Todos os pacientes randomizados devem ser acompanhados (pelo menos) até a alta da UTI. Cem centros ativos serão recrutados na Europa. A participação de cada centro será em torno de 3 a 6 meses.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Análises provisórias e regras de parada
Os limites do plano sequencial são traçados para demonstrar uma diferença absoluta de 5% na taxa de mortalidade em 28 dias entre os dois grupos de tratamento, assumindo uma taxa de mortalidade de 20% no grupo cristaloides e com alfa e beta de 5% e 10%. respectivamente. As análises serão realizadas a cada 100 óbitos. A figura mostra os limites do plano sequencial. Resumidamente, Z representa a diferença entre os dois grupos e V o número de pacientes incluídos. Quando um limite é cruzado, as inscrições no estudo devem ser interrompidas, e a conclusão depende de qual limite foi cruzado (veja a figura). As simulações permitem estimar quantas inclusões são salvas: quando a diferença nas taxas de mortalidade é nula, 1109 pacientes devem ser incluídos para chegar à conclusão. Quando a diferença é de 5%, 1477 pacientes devem ser incluídos para chegar à conclusão.
análise final
A análise final será realizada de acordo com o princípio da intenção de tratar, após o término das inclusões no estudo.
As características basais dos pacientes serão comparadas entre os dois braços de tratamento: variáveis categóricas serão expressas como número e porcentagem e comparadas por testes Chi-2, médias, desvio padrão e intervalo serão dados para variáveis contínuas, que serão comparadas por Student testes t.
Os métodos para análises de eficácia e segurança dependerão do tipo de resultado. As curvas de sobrevivência serão construídas de acordo com o método de Kaplan-Meyer e comparadas por testes de log-rank. A comparação será ajustada as principais variáveis de prognóstico com modelos de Cox. Variáveis categóricas serão comparadas por testes de Chi-2, e variáveis contínuas testes t de Student ou análise de variância para medidas repetidas.
ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO
Comitê de direção
PI: Djillali Annane (Garches), Estatístico: Sylvie Chevret (Paris) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Canadá),
Conselho Consultivo:
Jean François Baron, François Feihl (Lausanne, Suíça), Jean Louis Vincent (Bruxelas, Bélgica)
Conselho de Monitoramento de Segurança e Eficácia:
Edward Abraham (Birmingham, EUA), Déborah Cook (Hamilton, Canadá), Mervyn Singer (Londres, Reino Unido), Charles Sprung (Jérusalem, Israel)
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Brussels, Bélgica
- Hopital Erasme
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Fleurimont, Canadá
- CHU de Sherbrooke-Höpital Fleurimont
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Quebec, Canadá
- Hôpital Charles LeMoyne
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Angers, França
- CH d'Angers
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Annecy, França
- Centre hospitalier d'Annecy
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Arles, França
- CH Joseph Imbert
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Arpajon, França
- CH d'Arpajon
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Bastia, França
- CHG de Bastia
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Bobigny, França
- Hopital Avicenne
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Bordeaux, França
- CH Pellegrin Tripode
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Brest, França
- Hôpital Cavale Blanche
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Briancon, França
- Chg Briancon
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Clamart, França
- HIA Percy
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Clamart, França
- Hopital A. BECLERE
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Corbeil Essonnes, França
- Hôpital Corbeil Essonnes
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Creteil, França
- Hopital Henri Mondor
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Dijon, França
- Hôpital Général
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Dourdan, França
- CH Dourdan
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Etampes, França
- Centre Hospitalier d'Etampes
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Freyming Merlebach, França
- Hôpital de FREYMING-MERLEBACH
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Garches, França, 92380
- Hôpital Raymond Poincaré
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La Roche Sur Yon, França
- CHR
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Le Chesnay, França
- Hôpital A. Mignot
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Liege, França
- CHU Liège
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Lille, França
- Hôpital Claude Huriez
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Limoges, França
- CH Dupuytren
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Lyon, França
- Hopital Louis Pradel
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Lyon, França
- Centre Régional Léon Bernard
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Meaux, França
- CH Meaux
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Montpellier, França
- Hopital Saint Eloi
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Mulhouse, França
- Centre Hospitalier de Mulhouse
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Nancy, França, 54000
- Hôpital Central
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Nancy, França
- Polyclinique de Gentilly
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Nancy, França
- Hôpital Central NANCY
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Orléans, França
- CHRG d'Orléans
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Paris, França
- Hôpital Lariboisière
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Paris, França
- HEGP
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Paris, França
- Hopital Saint Louis
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Paris, França
- Hôpital Tenon
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Paris, França
- Hopital Bichat Claude Bernard
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Paris, França
- Hôpital Bicêtre
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Paris, França
- Hôpital La Pitié Salpêtrière
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Paris, França
- Hôtel Dieu
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Pessac, França
- CHU de Bordeaux
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Pierre Benite, França
- CHU Lyon Sud
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Poissy, França
- CHI Poissy
-
Poitiers, França
- CHU De Poitiers
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Pontoise, França
- Centre Hospitalier R. Dubos
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Quincy Sous Senart, França
- CH Claude Galien
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Reims, França
- CHU Reims
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Rennes, França
- Chu Rennes
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Roubaix, França
- CH Victor PROVO
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Rouen, França
- Hôpital Charles Nicolle
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Saint Denis, França, 93000
- Centre Cardiologique du Nord
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Saint Germain en Laye, França
- CHI Saint Germain en Laye
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Saint Lo, França
- CH Mémorial SAINT LO
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Soissons, França
- CHG de SOISSONS
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Strasbourg, França
- Hôpital Civil
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Strasbourg, França
- Hopital Hautepierre
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Thionville, França
- CHR Bel Air
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Toulouse, França
- CHU Toulouse
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Valence, França
- CHG Valence
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Vandoeuvre Les Nancy, França
- Chu Brabois Nancy
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London, Reino Unido
- Homerton University Hospital
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Mahdia, Tunísia
- Hôpital T Sfar
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Monastir, Tunísia
- Chu Bourguiba
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Tunis, Tunísia
- Hôpital A Mami
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres, acima da idade legal de consentimento
- Internado em unidade de terapia intensiva
- Necessita de ressuscitação volêmica (de acordo com o médico responsável pelo paciente)
Critério de exclusão:
Pacientes que apresentam um ou mais dos seguintes itens:
- Alergia conhecida a gelatinas, albumina ou amido
- Distúrbios da coagulação (hemofilia, doença de Willebrand, etc.)
- Insuficiência renal crônica em diálise permanente
- Insuficiência hepática grave
- Queimaduras > 20% da superfície corporal
- Gravidez
- Reposição de volume: Como parte da anestesia, para choque anafilático ou para desidratação
- Morte cerebral
- Diretiva antecipada de retenção ou retirada de tratamentos de suporte de vida
- Quaisquer outros medicamentos experimentais
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: 1
Cristalóides, qualquer tipo de cristalóides, incluindo solução salina isotônica ou hipertônica, Ringer Lactatos modificados ou não
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Salina isotônica ou hipertônica ou Ringer Lactato ou qualquer outro cristaloide, na dose necessária para restabelecer a hemodinâmica durante toda a internação na UTI
Quaisquer cristaloides administrados para correção de hipovolemia durante toda a internação na UTI
|
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Experimental: 2
Colóides, incluindo albumina, gelatinas, amido e quaisquer outros colóides sintéticos
|
Gelatinas, Albumina, Amido ou qualquer outro colóide, na dose necessária para restaurar a hemodinâmica (dose cumulativa diária de amido não deve exceder 35/40 ml/kg), para toda a internação na UTI
Quaisquer colóides administrados para correção de hipovolemia durante toda a internação na UTI
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
|
Mortalidade em 28 dias
Prazo: Dia 28
|
Dia 28
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
|
Taxas de mortalidade em UTI e hospitalar
Prazo: Dia 90
|
Dia 90
|
|
Número de dias livres de ventilação mecânica (VM), vasopressores, terapia renal substitutiva e falência de órgãos e sistemas
Prazo: Dia 90
|
Dia 90
|
|
Diferença na área sob a curva (AUC) da pressão arterial média (PAM) de HO para H24, no ganho de peso, na relação PaO2/FiO2, escore de radiografia de tórax
Prazo: Dia 2
|
Dia 2
|
|
Frequência de eventos adversos
Prazo: dia 90
|
dia 90
|
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Tempo de permanência (LOS)
Prazo: Dia 90
|
Dia 90
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Annane D, Siami S, Jaber S, Martin C, Elatrous S, Declere AD, Preiser JC, Outin H, Troche G, Charpentier C, Trouillet JL, Kimmoun A, Forceville X, Darmon M, Lesur O, Reignier J, Abroug F, Berger P, Clec'h C, Cousson J, Thibault L, Chevret S; CRISTAL Investigators. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1809-17. doi: 10.1001/jama.2013.280502. Erratum In: JAMA. 2013 Mar 12;311(10):1071. Regnier, Jean [corrected to Reignier, Jean]; Cle'h, Christophe [corrected to Clec'h, Christophe].
- Heming N, Elatrous S, Jaber S, Dumenil AS, Cousson J, Forceville X, Kimmoun A, Trouillet JL, Fichet J, Anguel N, Darmon M, Martin C, Chevret S, Annane D; CRISTAL Investigators. Haemodynamic response to crystalloids or colloids in shock: an exploratory subgroup analysis of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2017 Oct 6;7(10):e016736. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016736.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AOM01020
- P010308
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