重症患者における輸液蘇生のためのコロイド対クリスタロイドの有効性と安全性

バックグラウンド

輸液蘇生法は ICU で非常に一般的な治療法であり、毎日世界中で何千人もの重症患者が血液量減少を是正するためにクリスタロイドまたはコロイドで治療されています (1, 2)。 多種多様な流体が利用可能であり、新製品は非常に近い将来に登場します。 1989 年、フランスのコンセンサス会議は、新鮮凍結血漿の使用を中止し、アルブミンの使用を非常に特殊な状況 (例えば、 他のコロイドへの禁忌、血清タンパク質レベルが 35 g/l 未満) (1)。 クリスタロイドとゼラチンは、重症患者の輸液蘇生に最適なソリューションと考えられていました。 1997 年、でんぷんの使用が増加したため、このガイドラインが更新されました (2)。 等張クリスタロイドは、投与される液体の量に依存して、デンプンと同じくらい効果的であると結論付けられました.

文献の 3 つのシステマティック レビューでは、ヒト アルブミンを評価するランダム化比較試験 (3)、または重症患者の輸液蘇生法におけるクリスタロイドとコロイドの比較 (4,5) から入手可能なデータの正確な要約が提供されました。 最初のシステマティック レビュー (3) は、30 件の無作為化試験を分析し、アルブミン投与が重症患者の死亡リスクを低下させるという証拠はないと結論付けました。 対照的に、このレビューでは、アルブミン投与により死亡リスクが 6% 増加する可能性があることが示唆されました。 Cochrane Injury Review Group のシステマティック レビュー (4) では、40 件のランダム化試験が分析されました。 著者らは、コロイドの投与は、死亡リスクの 3.8% の絶対増加と関連している可能性があると結論付けました。 前回のレビューでは、高張食塩水の研究を除外することを決定したため、17 の無作為化試験のみを分析しました。 このレビューでは、コロイドとクリスタロイドの間の死亡リスク、または肺水腫の有病率やICUおよび病院での滞在期間などの他の結果に有意差は示されませんでした(5)。 しかし、著者が方法論的品質スコアが高い研究のみを検討した場合、クリスタロイドを支持して生存率が増加するという良い傾向が観察されました. 彼らは、外傷患者のサブセットについて同じ結論に達しました。

研究の正当化

重症患者の輸液蘇生において新鮮凍結血漿の使用を断念することは合理的と思われる. クリスタロイドとコロイドのどちらが好ましいかを決定する明確な基準はありません。 所定の血行動態効果を達成するために必要なクリスタロイドの量が、コロイドの量のほぼ 2 倍であることは疑いの余地がありません (1, 2)。 コロイドとクリスタロイドは、さまざまな重要な生理学的パラメーターに異なる影響を与えます。 重症患者のほとんどが 1 回以上のボリューム置換を受けたため、死亡リスクのわずかな増加 (約 5%) でさえ、かなりの臨床的意味を持ちます。 メタ分析は、クリスタロイドを支持して死亡率の 5% の絶対リスク減少を示唆した (4, 5)。 治療に必要な数は、より臨床的に意味のある推定値であり (6)、20 人であり、蘇生した 20 人の患者ごとに約 1 人の追加の死亡 (コロイドによる) を示唆しています。 輸液蘇生にさらされた患者の数を考慮すると、年間 600 人の患者を受け入れる ICU では、年間約 60 人の追加の死亡が観察される可能性があります。

コロイドとクリスタロイドの安全性と有効性を比較するには、大規模な試験が必要です (4,5)。

目的

第一目的：

輸液蘇生を必要とする ICU 患者におけるコロイドとクリスタロイドの 28 日死亡率に対する効果を比較すること。

副次的な目的:

ICU および入院中の死亡率と罹患率、および安全性。

研究デザイン

2 つの並行グループに対する多国籍無作為対照試験。

研究治療

• アーム A: クリスタロイド
• アーム B: コロイド 割り当てられた治療は、無作為化の直後に開始する必要があります (Day-0)
• 輸液の量と速度は、医師の裁量に委ねられます。 でんぷんの量は 30 ml/kg/24 時間を超えてはなりません。 追加の容量交換が必要な場合は、ゼラチンまたはアルブミンを使用できます。 すべての ICU 滞在中、無作為化に従って、患者は輸液蘇生のためにクリスタロイドのみまたはコロイドのみを受け取ります。

含めるための時間枠が非常に短く（治療はベッドサイドですぐに利用できる必要があります）、すべての ICU 滞在のボリューム置換の量を先験的に予測できなかったため、二重盲検は実行不可能に思われます。

許可された共同介入:

• 既存の状態に必要な治療
• 任意のタイプの強心剤または昇圧剤
• 使用される赤血球、血小板、新鮮凍結血漿は、一般的なガイドラインに従う必要があります (2)。

共同介入は許可されていません:

上記以外のボリューム交換ソリューション。 血漿アルブミン値が 20 g/dl 未満でない限り、クリスタロイドに割り当てられた患者にはアルブミンは許可されません (2)。

エンドポイント

主なエンドポイント:

• 28日死亡率。

二次エンドポイント:

• ICUおよび病院の死亡率

• 患者が生きていて自由である ICU の日数

  • 機械換気、
  • 昇圧剤および強心剤、
  • 腎代替療法、
  • 逐次臓器不全評価 (SOFA) 採点システムによる臓器系不全 [7]
• ボリューム交換の合計金額

• の違い

  • Day-0 の HO と H24 の間の平均動脈圧の AUC
  • Day-0 と Day-1 と Day-2 の間の重量
  • Day-0 での H0 と H12 および H24 の間の PaO2/FiO2 比
  • Day-0 と Day-1 および Day-2 の間の胸部 X 線スコア(8)
• 有害事象の頻度
• アナフィラキシー反応：皮膚または粘膜の発疹、吐き気、嘔吐、ショック、気管支痙攣、呼吸または心停止
• 凝固障害：第VIII因子のプロトロンビン時間（PT）率の低下
• 腎機能の障害: クレアチニンの増加 > 200 µmol/l
• ICU滞在期間
• 入院期間

ランダム化

ランダム化のリストはコンピューターによって生成されます。 部位と診断によって階層化されたブロック無作為化を使用します。

1. 外傷や出血、
2. 敗血症、
3. その他の診断。

モダリティ:

• 無作為化の日 = Day-0
• 輸液による患者の蘇生の決定と無作為化の間の遅延は、できるだけ短くする必要があります (15 分以内)。 したがって、封印された封筒を使用することが、この場合の割り当ての隠蔽に最適な方法のようです。 各センターには、各階層（外傷または出血、敗血症、およびその他の診断）ごとに 1 つずつ、3 セットの封印された封筒があります。 患者を無作為化するために、治験責任医師は対応する (すなわち、外傷または出血、敗血症、その他の診断) で最初に利用可能な封印された封筒 (割り当て番号に従って) を使用する必要があります。
• 階層の選択: 患者が複数の診断を受けている場合、階層の選択は次のようにする必要があります: 外傷または出血 > 敗血症 > その他。 たとえば、外傷と敗血症の患者は、「外傷」階層で無作為化されます。
• 封筒は一度だけ使用する必要があります。
• 調査員は、2 営業日以内に各含有物を (調整センターに) ファックスで宣言し、次の情報を提供する必要があります。

ファローアップ

H0 (無作為化の時間) から H24 まで:

• 注入された各タイプの流体の合計量
• 赤血球ユニット数
• H0 から H24 までの 1 時間ごとの平均動脈圧の平均値
• H0、H12、H24 での PaO2/FiO2 比
• SOFAスコア
• PT 時間 (悪い値)
• 血漿総タンパク質およびアルブミン値
• 有害事象（上記参照）

Day-1 から ICU 退院までの毎日:

• 患者の状態: 死亡または生存
• 注入された各タイプの流体の合計量
• SOFAスコア
• 赤血球ユニット数
• 外科処置
• 特殊なレントゲン手順
• 有害事象（上記参照）
• 1日目と2日目の胸部X線スコア（付録6）と体重

ICU退院時：

• 生存または死亡日
• ICU滞在期間
• 機械換気の時間
• オメガ スコア 1,2,3 および合計 (付録 8 [14])
• 有害事象の数と種類 (cf. 上記に）
• 患者の退院先：自宅、同じ病院の別の病棟、別の病院、リハビリテーション センター、障害者施設

退院時（ICU退院時と異なる場合）：

• 生存または死亡日
• 入院期間
• 患者の退院先：自宅、同じ病院の別の病棟、別の病院、リハビリテーション センター、障害者施設

サンプルサイズ

この研究は、コロイドとクリスタロイドの 28 日間の死亡率に 5% の絶対差があることを示すように設計されています。 クリスタロイド群の死亡率が 20% で、アルファ = 5%、ベータ = 10% であると仮定すると、治療アームあたり 1504 人の患者が必要です。 合計3010人の患者が登録されます。 無作為化されたすべての患者は、ICU 退院まで (少なくとも) フォローアップする必要があります。 100 のアクティブなセンターがヨーロッパで募集されます。 各センターの参加期間は約 3 ～ 6 か月です。

統計分析

中間分析と停止規則

シーケンシャル プランの境界線は、クリスタロイド群の死亡率を 20%、アルファとベータを 5% と 10% と仮定して、2 つの治療群間の 28 日間の死亡率の絶対差が 5% であることを示すために描かれています。それぞれ。 分析は、100人の死亡ごとに実行されます。 この図は、順次計画の境界を示しています。 簡単に言えば、Z は 2 つのグループ間の差を表し、V は含まれている患者の数を表します。 境界を越えた場合、研究への登録を停止する必要があり、結論はどの境界を越えたかによって異なります (図を参照)。 シミュレーションにより、保存された封入体の数を見積もることができます。死亡率の差がゼロの場合、結論に達するまでに 1109 人の患者を含める必要があります。 差が 5% の場合、結論に到達するには 1477 人の患者を含める必要があります。

最終分析

最終的な分析は、研究への包含が停止された後、原則を治療する意図に従って実行されます。

患者のベースライン特性は、2 つの治療群間で比較されます。カテゴリ変数は、数とパーセンテージで表され、Chi-2 検定によって比較されます。平均、標準偏差、および範囲は、学生によって比較される連続変数に対して与えられます。 t 検定。

有効性と安全性の分析方法は、結果の種類によって異なります。 カプラン・マイヤー法に従って生存曲線を作成し、ログランク検定で比較します。 比較は、主な予後変数を Cox モデルで調整します。 カテゴリ変数は、Chi-2 検定によって比較され、連続変数はスチューデント t 検定または反復測定の分散分析によって比較されます。

研究組織

運営委員会

PI: Djillali Annane (Garches), 統計学者: Sylvie Chevret (Paris) Yves Cohen (Avicenne), Samir Jaber (Montpellier), Gilles Troché (Versailles) Fékri Abroug (Monastir, Tunisie) Olivier Lesur (Sherbrook, Canada),

諮問機関：

Jean François Baron、François Feihl (ローザンヌ、スイス)、Jean Louis Vincent (ブリュッセル、ベルギー)

安全性および有効性監視委員会:

Edward Abraham (バーミンガム、アメリカ)、Déborah Cook (ハミルトン、カナダ)、Mervyn Singer (ロンドン、イギリス)、Charles Sprung (エルサレム、イスラエル)