활동성 결핵(TB) 연구의 비타민 D

1.0 소개 및 배경

결핵은 엄청난 공중 보건 문제로 남아 있으며 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. WHO는 2005년에 전 세계적으로 880만 건의 새로운 결핵 사례가 발생했으며 160만 건의 결핵 관련 사망이 발생했다고 추정합니다. 결핵 통제의 새로운 도전에는 HIV 전염병뿐만 아니라 높은 이환율과 사망률과 관련된 다제내성(MDR) 및 극도의 약물내성(XDR) 결핵 계통의 출현이 포함됩니다. 약물 감수성 결핵의 완치율은 환자를 진단하고 치료할 수 있는 적절한 인프라가 주어진다면 >90% 범위에 도달할 수 있지만, 다제내성결핵의 완치율은 훨씬 낮고 WHO의 최근 추정치에 따르면 기껏해야 60%에 근접합니다. 세계의 많은 지역에서 다제내성결핵 치료를 위한 2차 치료제가 없습니다. 새로운 결핵 치료 요법에 대한 시급한 필요성이 있을 뿐만 아니라 약물 감수성 질환과 약물 내성 질환 환자 모두에 대한 임상 반응을 최대화한다는 목표로 보조 치료 양식을 탐색할 필요가 있습니다.

1차 또는 보조 결핵 요법으로 비타민 D를 사용하는 것은 오랜 역사를 가지고 있습니다. 결핵 치료를 위한 경구용 비타민 D 보충제의 치료 용량은 1950년대 피부 ​​결핵 질환에서 탁월한 결과를 기록한 Jacques Charpy에 의해 처음 개척되었습니다. 그 후, 비타민 D는 폐결핵의 1차 및 보조 요법으로 사용되어 왔지만, 20세기 후반에 효과적인 항진균 화학 요법이 널리 보급되면서 이러한 관행은 선호되지 않게 되었습니다.

그러나 최근에는 결핵에 효과적인 보조 요법으로서 비타민 D에 대한 관심이 다시 높아지고 있습니다. 최근 보고서에 따르면 비타민 D는 인간 숙주 내에서 결핵의 병인에 뚜렷한 면역 조절 역할을 할 수 있습니다. 결핵의 육아종성 염증 부위는 육아종 내의 활성화된 대식세포와 Th1 림프구로부터 기인하는 비타민 D 생산이 증가하는 부위라는 것은 잘 알려져 있습니다. ,25(OH)2D, 비타민 D의 활성 대사체 형태는 시험관 내에서 단핵구와 대식세포 모두에서 항미코박테리아 활성을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.

결핵 감염에서 관찰된 비타민 D의 면역 조절 효과에 대해 제안된 경로 중 하나는 선천 면역 체계의 톨 유사 수용체(TLR) 신호 경로와 관련이 있습니다. Liu 등은 M. tuberculosis 항원의 대식세포 TLR 결합이 세포 1 하이드록실라제의 발현을 상향 조절하여 더 높은 수준의 활성 1,25(OH)2D를 초래한다는 것을 입증했습니다. 또한 1,25(OH)2D는 차례로 핵 비타민 D 수용체(VDR)에 결합하여 다운스트림 신호 캐스케이드를 활성화하여 새로 기술된 항균 펩티드 LL-37, cathelicidin. Cathelicidins은 광범위한 항균 활성 외에도 면역 체계 내의 다른 기능 중에서 호중구, 단핵구 및 T 세포에 대한 주화성 특성을 가지고 있습니다.

비타민 D에 대한 이러한 작용 메커니즘이 시험관 내에서 입증되었지만, 임상 실습 및 결핵 환자 치료에서 이 지식을 검증하기 위한 임상 작업은 거의 수행되지 않았습니다. 생체 내 연구에 대한 프록시로서, Liu 등의 후속 실험은 아프리카계 미국인 및 백인 대상의 혈청에서 대식세포의 TLR 활성화에 의한 cathelicidin의 유도를 평가했습니다. 이 실험은 피부에서 비타민 D 생산의 차이로 인해 백인보다 훨씬 더 많은 비타민 D 결핍이 있는 것으로 알려진 아프리카계 미국인 환자의 샘플에서 검출 가능한 수준의 cathelicidin mRNA를 유도하지 못하는 것을 입증했습니다. cathelicidin mRNA 수준의 차이는 TLR 자극 전에 부족한 혈청을 25(OH)D3의 치료 수준으로 보충할 때 수정되었습니다.

이러한 체외 연구의 예비 결과를 바탕으로 우리는 결핵 환자의 비타민 D 수치와 카텔리시딘 생산 사이의 관계에 대한 임상 파일럿 조사를 제안합니다. 대다수의 결핵 환자가 비타민 D가 부족하다는 것은 잘 알려져 있지만, 결핍이 치료 반응 및 재발률에 기능적 결과를 가져오는지는 알 수 없습니다. 최근의 체외 데이터는 최근 결핵 접촉자의 비타민 D 보충이 전혈 분석에서 측정된 바와 같이 결핵균에 대한 면역 반응을 개선한다고 시사하지만, 잠복성 또는 활동성 결핵 질환에서 비타민 D 보충에 대한 임상 시험은 수행되지 않았습니다. 이 임상적 문제를 해결하기 위해 필요한 더 큰 시험을 준비하기 위해 우리는 비타민 D 보충의 생리학적 수준과 숙주 내 cathelicidin 생산에 미치는 영향 사이의 임상적 관계를 연구할 필요가 있다고 제안합니다. 적절한 cathelicidin 수준을 생성하는 것은 M. tuberculosis에 대한 숙주 면역 방어의 품질과 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.

2.0 목표

2.1 전반적인 목표

이 파일럿 연구의 주요 목적은 활동성 폐결핵 환자의 25-하이드록시 비타민 D 수치와 가래, 타액 및 전혈의 LL-37/카텔리시딘 수치의 관계를 평가하는 것입니다.