活动性结核 (TB) 研究中的维生素 D

1.0 介绍和背景

结核病仍然是一个巨大的公共卫生问题，也是全世界发病率和死亡率的主要原因。 世界卫生组织估计 2005 年全世界发生了 880 万新发结核病病例，以及 160 万与结核病相关的死亡病例。 结核病控制的新挑战包括 HIV 流行，以及与高发病率和死亡率相关的多重耐药 (MDR) 和极端耐药 (XDR) 结核菌株的出现。 如果有适当的基础设施来诊断和治疗患者，药物敏感结核病的治愈​​率可以达到 >90%，而耐多药结核病的治愈​​率要低得多，根据世界卫生组织的最新估计，最多只能接近 60%。 在世界许多地方，无法获得治疗耐多药结核病的二线药物。 不仅迫切需要新的结核病治疗方案，而且还需要探索辅助治疗方式，以最大限度地提高对药物敏感和耐药疾病患者的临床反应。

使用维生素 D 作为主要或辅助 TB 治疗具有悠久的历史。 用于结核病治疗的治疗剂量的口服维生素 D 补充剂最早由雅克·夏比 (Jacques Charpy) 在 1950 年代率先提出，他在皮肤结核病方面取得了出色的效果。 随后，维生素 D 被用作肺结核的主要治疗和辅助治疗，但随着有效的抗分枝杆菌化疗在 20 世纪下半叶广泛应用，这种做法不再受欢迎。

然而，最近，人们重新开始对维生素 D 作为结核病的有效辅助疗法产生兴趣。 最近的报告表明，维生素 D 可能在人类宿主的结核病发病机制中具有明显的免疫调节作用。 众所周知，结核病中的肉芽肿性炎症区域是肉芽肿内活化的巨噬细胞和 Th1 淋巴细胞引起的维生素 D 生成增加的部位。最近，结核病受累部位维生素 D 水平增加的免疫调节功能已得到证实，其中 1 ,25(OH)2D 是维生素 D 的活性代谢物形式，已被发现在体外诱导单核细胞和巨噬细胞的抗分枝杆菌活性。

维生素 D 在 TB 感染中观察到的免疫调节作用的一种提议途径涉及先天免疫系统的 toll 样受体 (TLR) 信号通路。 Liu 等人证明巨噬细胞 TLR 结合结核分枝杆菌抗原会上调细胞 1 羟化酶的表达，从而导致更高水平的活性 1, 25(OH)2D。 还显示 1, 25(OH)2D 反过来结合核维生素 D 受体 (VDR)，后者激活下游信号级联，导致先天免疫反应的几个方面上调，包括诱导新描述的抗微生物肽 LL-37，一种导管素。 导管素除了具有广谱抗菌活性外，还具有嗜中性粒细胞、单核细胞和 T 细胞的趋化特性，以及免疫系统中的其他功能。

虽然这种维生素 D 的作用机制已在体外得到证实，但在临床实践和结核病患者护理中验证这一知识的临床工作很少。 作为体内研究的代表，Liu 等人随后进行的实验评估了通过非裔美国人和高加索人受试者血清中巨噬细胞的 TLR 激活对导管素的诱导作用。 这些实验证明未能在非裔美国患者的样本中诱导可检测水平的导管素 mRNA，由于皮肤中维生素 D 生成的差异，已知这些患者比白种人更缺乏维生素 D。 在 TLR 刺激之前，将缺陷血清补充到治疗水平的 25(OH)D3 后，导管素 mRNA 水平的差异得到纠正。

鉴于这些体外研究的初步结果，我们建议对结核病患者维生素 D 水平与组织肽生成之间的关系进行临床试验调查。 众所周知，大多数结核病患者都缺乏维生素 D，但尚不清楚这种缺乏是否会对治疗反应和复发率产生功能性影响。 虽然最近的体外数据表明，最近的结核病接触者补充维生素 D 确实改善了他们对结核分枝杆菌的免疫反应，如全血化验所测量的，但尚未开展补充维生素 D 治疗潜伏性或活动性结核病的临床试验。 为了准备解决这一临床问题所需的更大规模试验，我们建议需要研究补充维生素 D 的生理水平与对宿主内导管素产生的影响之间的临床关系，鉴于体外研究的最新建议能够产生足够的导管素水平可能会影响宿主针对结核分枝杆菌的免疫防御的质量和有效性。

2.0 目标

2.1 总体目标

该初步研究的主要目的是评估活动性肺结核患者的 25-羟基维生素 D 水平与痰液、唾液和全血中 LL-37/cathelicidin 水平之间的关系。