Vitamina D nello studio sulla tubercolosi attiva (TB).

1.0 Introduzione e background

La tubercolosi rimane un enorme problema di salute pubblica e una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. L'OMS stima che nel 2005 si siano verificati in tutto il mondo 8,8 milioni di nuovi casi di tubercolosi, insieme a 1,6 milioni di decessi correlati alla tubercolosi. Le nuove sfide nel controllo della tubercolosi includono l'epidemia di HIV, nonché l'emergere di ceppi di tubercolosi multifarmacoresistenti (MDR) ed estremamente resistenti ai farmaci (XDR), associati a morbilità e mortalità elevate. Mentre i tassi di guarigione per la tubercolosi suscettibile ai farmaci possono raggiungere un intervallo superiore al 90% data l'infrastruttura appropriata per diagnosticare e curare i pazienti, i tassi di guarigione per la MDR-TB sono molto più bassi e, nella migliore delle ipotesi, si avvicinano al 60% secondo le ultime stime dell'OMS. In molte parti del mondo non sono disponibili farmaci di seconda linea per il trattamento della MDR-TB. Non solo c'è un urgente bisogno di nuovi regimi di trattamento della tubercolosi, ma è necessario esplorare modalità terapeutiche aggiuntive con l'obiettivo di massimizzare la risposta clinica sia per i pazienti con malattia sensibile ai farmaci che resistente ai farmaci.

L'uso della vitamina D come terapia primaria o aggiuntiva per la tubercolosi ha una lunga storia. Le dosi terapeutiche dell'integrazione orale di vitamina D per il trattamento della tubercolosi furono sperimentate per la prima volta negli anni '50 da Jacques Charpy, che notò eccellenti risultati nella malattia cutanea della tubercolosi. Successivamente, la vitamina D è stata utilizzata sia come terapia primaria che come terapia aggiuntiva nella tubercolosi polmonare, ma questa pratica è caduta in disgrazia poiché un'efficace chemioterapia antimicobatterica è diventata ampiamente disponibile nella seconda metà del ventesimo secolo.

Più recentemente, tuttavia, c'è stato un ritorno di interesse per la vitamina D come efficace terapia aggiuntiva nella tubercolosi. Rapporti recenti indicano che la vitamina D può avere un ruolo immunomodulatore pronunciato nella patogenesi della tubercolosi all'interno dell'ospite umano. È ben noto che le aree di infiammazione granulomatosa nella tubercolosi sono siti di aumento della produzione di vitamina D derivante dai macrofagi attivati ​​e dai linfociti Th1 all'interno del granuloma. È stato scoperto che ,25(OH)2D, il metabolita attivo della vitamina D, induce attività antimicobatterica in vitro sia nei monociti che nei macrofagi.

Un percorso proposto per questo effetto immunomodulatore osservato della vitamina D nell'infezione da tubercolosi coinvolge le vie di segnalazione del recettore toll-like (TLR) del sistema immunitario innato. Liu et al hanno dimostrato che il legame TLR dei macrofagi dell'antigene M. tuberculosis sovraregola l'espressione della 1 idrossilasi cellulare, determinando livelli più elevati di 1, 25 (OH) 2D attivo. È stato inoltre dimostrato che l'1,25(OH)2D a sua volta si lega al recettore nucleare della vitamina D (VDR), che attiva una cascata di segnalazione a valle con conseguente sovraregolazione di diversi aspetti della risposta immunitaria innata, inclusa l'induzione di una nuova risposta immunitaria peptide antimicrobico LL-37, una catelicidina. Le catelicidine, oltre alla loro attività antimicrobica ad ampio spettro, possiedono anche proprietà chemiotattiche per neutrofili, monociti e cellule T, tra le altre funzioni all'interno del sistema immunitario.

Mentre questo meccanismo d'azione per la vitamina D è stato dimostrato in vitro, è stato fatto poco lavoro clinico per convalidare questa conoscenza nella pratica clinica e nella cura dei pazienti affetti da tubercolosi. Come proxy per gli studi in vivo, i successivi esperimenti di Liu et al hanno valutato l'induzione della catelicidina mediante l'attivazione del TLR dei macrofagi nei sieri di soggetti afroamericani e caucasici. Questi esperimenti hanno dimostrato l'incapacità di indurre livelli rilevabili di mRNA della catelicidina in campioni di pazienti afroamericani, che sono noti per essere significativamente più carenti di vitamina D rispetto ai caucasici a causa della differenza nella produzione di vitamina D nella pelle. La differenza nei livelli di mRNA della catelicidina è stata corretta dopo l'integrazione di sieri carenti a livelli terapeutici di 25(OH)D3 prima della stimolazione del TLR.

Dati i risultati preliminari di questi studi in vitro, proponiamo un'indagine clinica pilota sulla relazione tra i livelli di vitamina D e la produzione di catelicidina nei pazienti affetti da tubercolosi. È noto che la maggior parte dei pazienti affetti da tubercolosi è carente di vitamina D, ma non è noto se la carenza abbia conseguenze funzionali sulla risposta al trattamento e sui tassi di recidiva. Sebbene recenti dati in vitro suggeriscano che l'integrazione di vitamina D nei recenti contatti con la tubercolosi migliori la loro risposta immunitaria al Mycobacterium tuberculosis misurata nei test del sangue intero, non sono stati intrapresi studi clinici sull'integrazione di vitamina D nella malattia latente o attiva della tubercolosi. In preparazione di studi più ampi che sarebbero necessari per affrontare questa questione clinica, proponiamo di studiare la relazione clinica tra i livelli fisiologici dell'integrazione di vitamina D e l'effetto sulla produzione di catelicidina all'interno dell'ospite, dati i recenti suggerimenti di studi in vitro che la capacità generare livelli adeguati di catelicidina può avere un impatto sulla qualità e l'efficacia della difesa immunitaria dell'ospite contro M. tuberculosis.

2.0 Obiettivi

2.1 Obiettivo generale

L'obiettivo principale di questo studio pilota è valutare la relazione tra i livelli di 25-idrossi vitamina D nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva e i livelli di LL-37/catelicidina nell'espettorato, nella saliva e nel sangue intero.