Vitamin D i aktiv tuberkulos (TB) studie

1.0 Introduktion och bakgrund

Tuberkulos är fortfarande ett enormt folkhälsoproblem och en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen. WHO uppskattar att 8,8 miljoner nya fall av tuberkulos inträffade i världen under 2005, tillsammans med 1,6 miljoner TB-relaterade dödsfall. Nya utmaningar inom TB-kontroll inkluderar HIV-epidemin, såväl som uppkomsten av multiresistenta (MDR) och extremt läkemedelsresistenta (XDR) stammar av tuberkulos som är associerade med hög sjuklighet och dödlighet. Medan botningsfrekvensen för läkemedelskänslig tuberkulos kan nå >90 %, givet lämplig infrastruktur för att diagnostisera och behandla patienter, är botningsfrekvensen för MDR-TB mycket lägre och närmar sig i bästa fall 60 % enligt de senaste uppskattningarna från WHO. I många delar av världen finns inte andra linjens läkemedel för att behandla MDR-TB. Det finns inte bara ett akut behov av nya behandlingsregimer för tuberkulos, utan kompletterande terapeutiska modaliteter måste undersökas med målet att maximera det kliniska svaret för både patienter med läkemedelskänsliga och läkemedelsresistenta sjukdomar.

Användningen av vitamin D som primär eller tilläggsterapi för tuberkulos har en lång historia. Terapeutiska doser av oralt D-vitamintillskott för behandling av tuberkulos skapades först på 1950-talet av Jacques Charpy, som noterade utmärkta resultat vid kutan tuberkulossjukdom. Därefter har D-vitamin använts som både primär och tilläggsterapi vid lungtuberkulos, men denna praxis föll i onåd då effektiv antimykobakteriell kemoterapi blev allmänt tillgänglig under senare hälften av 1900-talet.

På senare tid har emellertid intresset för vitamin D som en effektiv tilläggsterapi vid tuberkulos återuppstått. Nya rapporter indikerar att vitamin D kan ha en uttalad immunmodulerande roll i patogenesen av tuberkulos inom den mänskliga värden. Det är välkänt att områden med granulomatös inflammation i tuberkulos är platser för ökad vitamin D-produktion som härrör från aktiverade makrofager och Th1-lymfocyter i granulomet. Nyligen har den immunmodulerande funktionen av ökade vitamin D-nivåer på platser där tuberkulos är involverad demonstrerats, genom att 1 ,25(OH)2D, den aktiva metabolitformen av vitamin D, har visat sig inducera antimykobakteriell aktivitet in vitro i både monocyter och makrofager.

En föreslagen väg för denna observerade immunmodulerande effekt av vitamin D vid TB-infektion involverar signalvägarna för toll-like receptor (TLR) i det medfödda immunsystemet. Liu et al visade att makrofag TLR-bindning av M. tuberculosis-antigen uppreglerar uttrycket av cellulärt 1-hydroxylas, vilket resulterar i högre nivåer av aktivt 1,25(OH)2D. Det visades också att 1,25(OH)2D i sin tur binder den nukleära vitamin D-receptorn (VDR), vilket aktiverar en nedströms signalkaskad som resulterar i uppreglering av flera aspekter av det medfödda immunsvaret, inklusive induktionen av en nybeskriven antimikrobiell peptid LL-37, en katelicidin. Katelicidiner, förutom deras bredspektrum antimikrobiella aktivitet, har också kemotaktiska egenskaper för neutrofiler, monocyter och T-celler, bland andra funktioner inom immunsystemet.

Även om denna verkningsmekanism för vitamin D visades in vitro, har lite kliniskt arbete gjorts för att validera denna del av kunskap i klinisk praxis och i vården av TB-patienter. Som proxy för in vivo-studier utvärderade efterföljande experiment av Liu et al induktion av katelicidin genom TLR-aktivering av makrofager i sera från afroamerikanska och kaukasiska försökspersoner. Dessa experiment visade misslyckande med att inducera detekterbara nivåer av katelicidin-mRNA i prover från afroamerikanska patienter, som är kända för att ha betydligt mer D-vitaminbrist än kaukasier på grund av skillnader i D-vitaminproduktion i huden. Skillnaden i katelicidin-mRNA-nivåer korrigerades vid tillskott av bristfälliga sera till terapeutiska nivåer av 25(OH)D3 före TLR-stimulering.

Med tanke på de preliminära resultaten av dessa in vitro-studier föreslår vi en klinisk pilotundersökning av sambandet mellan vitamin D-nivåer och katelicidinproduktion hos TB-patienter. Det är välkänt att majoriteten av TB-patienter har brist på vitamin D, men det är okänt om bristen har funktionella konsekvenser för behandlingssvar och återfallsfrekvens. Medan färska in vitro-data tyder på att D-vitamintillskott av nyare TB-kontakter förbättrar deras immunsvar mot Mycobacterium tuberculosis mätt i helblodsanalyser, har kliniska prövningar av D-vitamintillskott vid latent eller aktiv TB-sjukdom inte genomförts. Som förberedelse för större prövningar som skulle behövas för att ta itu med denna kliniska fråga, föreslår vi att det kliniska sambandet mellan fysiologiska nivåer av vitamin D-tillskott och effekten på katelicidinproduktionen inom värden behöver studeras, givet nya förslag från in vitro-studier att förmågan att generera adekvata katelicidinnivåer kan ha en inverkan på kvaliteten och effektiviteten av värdens immunförsvar mot M. tuberculosis.

2.0 Mål

2.1 Övergripande mål

Det primära syftet med denna pilotstudie är att bedöma sambandet mellan 25-hydroxi-vitamin D-nivåer hos patienter med aktiv lungtuberkulos och nivåer av LL-37/kathelicidin i sputum, saliv och helblod.