D-vitamiini aktiivisessa tuberkuloosissa (TB) -tutkimus

1.0 Johdanto ja tausta

Tuberkuloosi on edelleen valtava kansanterveysongelma ja merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy kaikkialla maailmassa. WHO arvioi, että vuonna 2005 maailmassa todettiin 8,8 miljoonaa uutta tuberkuloositapausta ja 1,6 miljoonaa tuberkuloosiin liittyvää kuolemaa. Uusia haasteita tuberkuloosin hallinnassa ovat HIV-epidemia sekä monilääkeresistenttien (MDR) ja äärimmäisen lääkeresistenttien (XDR) tuberkuloosikantojen ilmaantuminen, jotka liittyvät korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Vaikka lääkkeille herkän tuberkuloosin paranemisaste voi nousta yli 90 %:iin, jos potilaiden diagnosointiin ja hoitoon on olemassa asianmukainen infrastruktuuri, MDR-TB:n paranemisaste on paljon alhaisempi ja parhaimmillaankin lähes 60 % WHO:n viimeisimpien arvioiden mukaan. Monissa osissa maailmaa ei ole saatavilla toisen linjan lääkkeitä MDR-TB:n hoitoon. Uusille tuberkuloosin hoito-ohjelmille ei ole vain kiireellistä tarvetta, vaan myös lisähoitomenetelmiä on tutkittava tavoitteena maksimoida kliininen vaste sekä potilaille, joilla on lääkkeille herkkä ja lääkeresistentti sairaus.

D-vitamiinin käytöllä tuberkuloosin ensisijaisena tai lisähoitona on pitkä historia. Suun kautta otettavan D-vitamiinilisän terapeuttiset annokset tuberkuloosin hoitoon aloitti ensimmäisen kerran 1950-luvulla Jacques Charpy, joka havaitsi erinomaisia ​​tuloksia ihon tuberkuloosin hoidossa. Myöhemmin D-vitamiinia on käytetty sekä ensisijaisena että lisähoitona keuhkotuberkuloosissa, mutta tämä käytäntö putosi suosiosta, kun tehokas antimykobakteerinen kemoterapia tuli laajalti saataville 1900-luvun jälkipuoliskolla.

Viime aikoina on kuitenkin herännyt uudelleen kiinnostus D-vitamiinia kohtaan tehokkaana lisähoitona tuberkuloosissa. Viimeaikaiset raportit osoittavat, että D-vitamiinilla voi olla selvä immunomodulatorinen rooli tuberkuloosin patogeneesissä ihmisisännässä. On hyvin tunnettua, että tuberkuloosin granulomatoottisen tulehduksen alueet ovat lisääntynyttä D-vitamiinin tuotantoa, joka johtuu granulooman sisällä olevista aktivoiduista makrofageista ja Th1-lymfosyyteistä. Äskettäin on osoitettu lisääntyneiden D-vitamiinipitoisuuksien immunomodulatorinen toiminta tuberkuloosiin liittyvissä paikoissa. ,25(OH)2D:n, D-vitamiinin aktiivisen metaboliittimuodon, on havaittu indusoivan mykobakteerien vastaista aktiivisuutta in vitro sekä monosyyteissä että makrofageissa.

Eräs ehdotettu reitti tälle havaitulle D-vitamiinin immunomoduloivalle vaikutukselle TB-infektiossa sisältää synnynnäisen immuunijärjestelmän toll-like reseptorin (TLR) signalointireitit. Liu ym. osoittivat, että M. tuberculosis -antigeenin makrofagi-TLR-sitoutuminen lisää solun 1-hydroksylaasin ilmentymistä, mikä johtaa korkeampiin aktiivisen 1,25(OH)2D:n tasoihin. On myös osoitettu, että 1,25(OH)2D puolestaan ​​sitoo tuman D-vitamiinireseptoria (VDR), joka aktivoi alavirran signalointikaskadin, mikä johtaa useiden synnynnäisen immuunivasteen näkökohtien lisääntymiseen, mukaan lukien äskettäin kuvatun reseptorin induktio. antimikrobinen peptidi LL-37, katelisidiini. Katelisidiineillä on laajakirjoisen antimikrobisen vaikutuksensa lisäksi myös kemotaktisia ominaisuuksia neutrofiileille, monosyyteille ja T-soluille, muun muassa immuunijärjestelmän toiminnoille.

Vaikka tämä D-vitamiinin vaikutusmekanismi osoitettiin in vitro, kliinistä työtä on tehty vain vähän tämän tiedon validoimiseksi kliinisessä käytännössä ja tuberkuloosipotilaiden hoidossa. In vivo -tutkimusten välityspalvelimena Liu et al.:n myöhemmät kokeet arvioivat katelisidiinin induktion makrofagien TLR-aktivoinnin avulla afrikkalaisamerikkalaisten ja valkoihoisten koehenkilöiden seerumeissa. Nämä kokeet osoittivat, että katelisidiinin mRNA:n havaittavissa olevaa tasoa ei kyetty indusoimaan näytteissä afroamerikkalaisista potilaista, joilla tiedetään olevan huomattavasti enemmän D-vitamiinin puutetta kuin valkoihoisilla johtuen ihon D-vitamiinituotannon eroista. Ero katelisidiinin mRNA-tasoissa korjattiin täydentämällä puutteellisia seerumeita terapeuttisille tasoille 25(OH)D3 ennen TLR-stimulaatiota.

Näiden in vitro -tutkimusten alustavien tulosten perusteella ehdotamme kliinistä pilottitutkimusta D-vitamiinitasojen ja katelisidiinituotannon välisestä suhteesta tuberkuloosipotilailla. Tiedetään hyvin, että suurimmalla osalla tuberkuloosipotilaista on D-vitamiinin puutos, mutta ei tiedetä, onko puutoksella toiminnallisia seurauksia hoitovasteeseen ja uusiutumisen määrään. Vaikka viimeaikaiset in vitro -tiedot viittaavat siihen, että viimeaikaisten tuberkuloosikontaktien D-vitamiinilisä parantaa heidän immuunivastetta Mycobacterium tuberculosis -bakteeria vastaan ​​mitattuna kokoverikokeissa, kliinisiä tutkimuksia D-vitamiinilisän käytöstä piilevässä tai aktiivisessa tuberkuloosisairaudessa ei ole tehty. Valmistautuessamme laajempiin tutkimuksiin, joita tarvitaan tämän kliinisen kysymyksen ratkaisemiseksi, ehdotamme, että kliinistä suhdetta D-vitamiinilisän fysiologisten tasojen ja katelisidiinin tuotantoon isännän sisällä on tutkittava, kun otetaan huomioon viimeaikaiset in vitro -tutkimusten ehdotukset, että riittävien katelisidiinitasojen tuottaminen voi vaikuttaa isännän immuunipuolustuksen laatuun ja tehokkuuteen M. tuberculosisia vastaan.

2.0 Tavoitteet

2.1 Kokonaistavoite

Tämän pilottitutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida aktiivista keuhkotuberkuloosia sairastavien potilaiden 25-hydroksi-D-vitamiinitasojen suhdetta ysköksen, syljen ja kokoveren LL-37/katelidiinitasoihin.