Étude sur la vitamine D dans la tuberculose active (TB)

1.0 Introduction et contexte

La tuberculose reste un énorme problème de santé publique et une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. L'OMS estime que 8,8 millions de nouveaux cas de tuberculose sont survenus dans le monde en 2005, ainsi que 1,6 million de décès liés à la tuberculose. Les nouveaux défis de la lutte contre la tuberculose comprennent l'épidémie de VIH, ainsi que l'émergence de souches de tuberculose multirésistantes (MDR) et extrêmement résistantes aux médicaments (XDR) qui sont associées à une morbidité et une mortalité élevées. Alors que les taux de guérison de la tuberculose sensible aux médicaments peuvent atteindre plus de 90 % compte tenu de l'infrastructure appropriée pour diagnostiquer et traiter les patients, les taux de guérison de la tuberculose multirésistante sont beaucoup plus faibles et, au mieux, avoisinent les 60 % selon les dernières estimations de l'OMS. Dans de nombreuses régions du monde, les médicaments de deuxième intention pour traiter la tuberculose multirésistante ne sont pas disponibles. Non seulement existe-t-il un besoin urgent de nouveaux schémas thérapeutiques de traitement de la tuberculose, mais des modalités thérapeutiques complémentaires doivent être explorées dans le but de maximiser la réponse clinique pour les patients atteints d'une maladie sensible aux médicaments et résistante aux médicaments.

L'utilisation de la vitamine D comme traitement antituberculeux primaire ou d'appoint a une longue histoire. Les doses thérapeutiques de supplémentation orale en vitamine D pour le traitement de la tuberculose ont été introduites pour la première fois dans les années 1950 par Jacques Charpy, qui a noté d'excellents résultats dans la tuberculose cutanée. Par la suite, la vitamine D a été utilisée à la fois comme traitement primaire et comme traitement d'appoint dans la tuberculose pulmonaire, mais cette pratique est tombée en désuétude car une chimiothérapie antimycobactérienne efficace est devenue largement disponible dans la seconde moitié du XXe siècle.

Plus récemment, cependant, il y a eu un regain d'intérêt pour la vitamine D en tant que traitement d'appoint efficace contre la tuberculose. Des rapports récents indiquent que la vitamine D peut avoir un rôle immunomodulateur prononcé dans la pathogenèse de la tuberculose chez l'hôte humain. Il est bien connu que les zones d'inflammation granulomateuse dans la tuberculose sont des sites de production accrue de vitamine D provenant des macrophages activés et des lymphocytes Th1 dans le granulome. ,25(OH)2D, la forme métabolite active de la vitamine D, s'est avérée induire une activité antimycobactérienne in vitro dans les monocytes et les macrophages.

Une voie proposée pour cet effet immunomodulateur observé de la vitamine D dans l'infection tuberculeuse implique les voies de signalisation du récepteur de type péage (TLR) du système immunitaire inné. Liu et al ont démontré que la liaison du macrophage TLR à l'antigène de M. tuberculosis régule à la hausse l'expression de la 1 hydroxylase cellulaire, entraînant des niveaux plus élevés de 1, 25 (OH) 2D actif. Il a également été démontré que 1, 25(OH)2D se lie à son tour au récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR), qui active une cascade de signalisation en aval entraînant la régulation à la hausse de plusieurs aspects de la réponse immunitaire innée, y compris l'induction d'un nouveau peptide antimicrobien LL-37, une cathélicidine. Les cathélicidines, en plus de leur activité antimicrobienne à large spectre, possèdent également des propriétés chimiotactiques pour les neutrophiles, les monocytes et les cellules T, entre autres fonctions au sein du système immunitaire.

Bien que ce mécanisme d'action de la vitamine D ait été démontré in vitro, peu de travaux cliniques ont été réalisés pour valider ces connaissances dans la pratique clinique et dans les soins aux patients tuberculeux. En tant que proxy pour les études in vivo, les expériences ultérieures de Liu et al ont évalué l'induction de la cathélicidine par l'activation par TLR des macrophages dans les sérums de sujets afro-américains et caucasiens. Ces expériences ont démontré l'incapacité à induire des niveaux détectables d'ARNm de cathélicidine dans des échantillons de patients afro-américains, qui sont connus pour être significativement plus déficients en vitamine D que les Caucasiens en raison de la différence de production de vitamine D dans la peau. La différence dans les niveaux d'ARNm de cathélicidine a été corrigée lors de la supplémentation de sérums déficients à des niveaux thérapeutiques de 25(OH)D3 avant la stimulation par TLR.

Compte tenu des résultats préliminaires de ces études in vitro, nous proposons une étude pilote clinique de la relation entre les niveaux de vitamine D et la production de cathélicidine chez les patients tuberculeux. Il est bien connu que la majorité des patients tuberculeux présentent une carence en vitamine D, mais on ne sait pas si la carence a des conséquences fonctionnelles sur la réponse au traitement et les taux de rechute. Bien que des données in vitro récentes suggèrent que la supplémentation en vitamine D des contacts récents de la tuberculose améliore leur réponse immunitaire à Mycobacterium tuberculosis telle que mesurée dans les analyses de sang total, des essais cliniques de supplémentation en vitamine D dans la tuberculose latente ou active n'ont pas été entrepris. En préparation d'essais plus importants qui seraient nécessaires pour répondre à cette question clinique, nous proposons d'étudier la relation clinique entre les niveaux physiologiques de supplémentation en vitamine D et l'effet sur la production de cathélicidine chez l'hôte, compte tenu des récentes suggestions d'études in vitro selon lesquelles la capacité générer des niveaux adéquats de cathélicidine peut avoir un impact sur la qualité et l'efficacité de la défense immunitaire de l'hôte contre M. tuberculosis.

2.0 Objectifs

2.1 Objectif général

L'objectif principal de cette étude pilote est d'évaluer la relation entre les niveaux de 25-hydroxy vitamine D chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active et les niveaux de LL-37/cathelicidine dans les expectorations, la salive et le sang total.