Studie zu Vitamin D in aktiver Tuberkulose (TB).

1.0 Einführung und Hintergrund

Tuberkulose bleibt ein enormes Problem der öffentlichen Gesundheit und eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität auf der ganzen Welt. Die WHO schätzt, dass 2005 weltweit 8,8 Millionen neue Fälle von Tuberkulose aufgetreten sind, zusammen mit 1,6 Millionen TB-bedingten Todesfällen. Zu den neuen Herausforderungen bei der TB-Bekämpfung zählen die HIV-Epidemie sowie das Auftreten multiresistenter (MDR) und extrem resistenter (XDR) Tuberkulosestämme, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergehen. Während die Heilungsraten für arzneimittelempfindliche TB den Bereich von > 90 % erreichen können, wenn die entsprechende Infrastruktur zur Diagnose und Behandlung von Patienten vorhanden ist, sind die Heilungsraten für MDR-TB viel niedriger und erreichen nach den neuesten Schätzungen der WHO bestenfalls 60 %. In vielen Teilen der Welt sind Zweitlinienmedikamente zur Behandlung von MDR-TB nicht verfügbar. Es besteht nicht nur ein dringender Bedarf an neuartigen TB-Behandlungsschemata, sondern es müssen ergänzende therapeutische Modalitäten mit dem Ziel erforscht werden, das klinische Ansprechen sowohl bei Patienten mit arzneimittelempfindlicher als auch arzneimittelresistenter Erkrankung zu maximieren.

Die Verwendung von Vitamin D als primäre oder ergänzende TB-Therapie hat eine lange Geschichte. Therapeutische Dosen einer oralen Vitamin-D-Ergänzung zur TB-Behandlung wurden erstmals in den 1950er Jahren von Jacques Charpy entwickelt, der hervorragende Ergebnisse bei kutaner TB-Erkrankung feststellte. In der Folge wurde Vitamin D sowohl als Primär- als auch als Zusatztherapie bei Lungentuberkulose verwendet, aber diese Praxis geriet in Ungnade, als in der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts eine wirksame antimykobakterielle Chemotherapie allgemein verfügbar wurde.

In jüngerer Zeit gab es jedoch ein Wiederaufleben des Interesses an Vitamin D als wirksame Zusatztherapie bei Tuberkulose. Jüngste Berichte weisen darauf hin, dass Vitamin D eine ausgeprägte immunmodulatorische Rolle bei der Pathogenese von Tuberkulose im menschlichen Wirt spielen könnte. Es ist allgemein bekannt, dass Bereiche mit granulomatöser Entzündung bei Tuberkulose Orte erhöhter Vitamin-D-Produktion sind, die von aktivierten Makrophagen und Th1-Lymphozyten innerhalb des Granuloms stammen Es wurde festgestellt, dass ,25(OH)2D, die aktive Metabolitenform von Vitamin D, sowohl in Monozyten als auch in Makrophagen in vitro eine antimykobakterielle Aktivität induziert.

Ein vorgeschlagener Weg für diese beobachtete immunmodulatorische Wirkung von Vitamin D bei einer TB-Infektion umfasst die Signalwege des Toll-like-Rezeptors (TLR) des angeborenen Immunsystems. Liu et al. zeigten, dass die Makrophagen-TLR-Bindung des M. tuberculosis-Antigens die Expression der zellulären 1-Hydroxylase hochreguliert, was zu höheren Konzentrationen an aktivem 1,25(OH)2D führt. Es wurde auch gezeigt, dass 1,25(OH)2D wiederum an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bindet, der eine nachgeschaltete Signalkaskade aktiviert, die zur Hochregulierung mehrerer Aspekte der angeborenen Immunantwort führt, einschließlich der Induktion einer neu beschriebenen antimikrobielles Peptid LL-37, ein Cathelicidin. Cathelicidine besitzen zusätzlich zu ihrer antimikrobiellen Aktivität mit breitem Spektrum neben anderen Funktionen innerhalb des Immunsystems auch chemotaktische Eigenschaften für Neutrophile, Monozyten und T-Zellen.

Während dieser Wirkungsmechanismus für Vitamin D in vitro nachgewiesen wurde, wurde nur wenig klinische Arbeit geleistet, um dieses Wissen in der klinischen Praxis und in der Versorgung von TB-Patienten zu validieren. Stellvertretend für In-vivo-Studien bewerteten nachfolgende Experimente von Liu et al. die Induktion von Cathelicidin durch TLR-Aktivierung von Makrophagen in Seren von afroamerikanischen und kaukasischen Probanden. Diese Experimente zeigten, dass es nicht möglich war, nachweisbare Konzentrationen von Cathelicidin-mRNA in Proben von afroamerikanischen Patienten zu induzieren, von denen bekannt ist, dass sie aufgrund von Unterschieden in der Vitamin-D-Produktion in der Haut einen signifikant höheren Vitamin-D-Mangel aufweisen als Kaukasier. Der Unterschied in den Cathelicidin-mRNA-Spiegeln wurde nach Ergänzung von mangelhaften Seren auf therapeutische 25(OH)D3-Spiegel vor der TLR-Stimulation korrigiert.

Angesichts der vorläufigen Ergebnisse dieser In-vitro-Studien schlagen wir eine klinische Pilotuntersuchung der Beziehung zwischen Vitamin-D-Spiegeln und Cathelicidin-Produktion bei TB-Patienten vor. Es ist allgemein bekannt, dass die Mehrheit der TB-Patienten einen Vitamin-D-Mangel aufweist, aber es ist nicht bekannt, ob der Mangel funktionelle Konsequenzen für das Ansprechen auf die Behandlung und die Rückfallraten hat. Während neuere In-vitro-Daten darauf hindeuten, dass eine Vitamin-D-Ergänzung bei kürzlich aufgetretenen TB-Kontakten ihre Immunantwort auf Mycobacterium tuberculosis verbessert, gemessen in Vollbluttests, wurden keine klinischen Studien zur Vitamin-D-Ergänzung bei latenter oder aktiver TB-Erkrankung durchgeführt. In Vorbereitung auf größere Studien, die zur Beantwortung dieser klinischen Frage erforderlich wären, schlagen wir vor, dass die klinische Beziehung zwischen den physiologischen Spiegeln der Vitamin-D-Supplementierung und der Wirkung auf die Cathelicidin-Produktion im Wirt untersucht werden muss, angesichts der jüngsten Hinweise aus In-vitro-Studien zu dieser Fähigkeit ausreichende Cathelicidin-Spiegel zu erzeugen, kann sich auf die Qualität und Wirksamkeit der Immunabwehr des Wirts gegen M. tuberculosis auswirken.

2.0 Ziele

2.1 Gesamtziel

Das primäre Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Beziehung der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel bei Patienten mit aktiver Lungentuberkulose zu den LL-37/Cathelicidin-Spiegeln in Sputum, Speichel und Vollblut zu beurteilen.