Estudo de Vitamina D em Tuberculose (TB) Ativa

1.0 Introdução e Histórico

A tuberculose continua sendo um enorme problema de saúde pública e uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. A OMS estima que 8,8 milhões de novos casos de tuberculose ocorreram em todo o mundo em 2005, junto com 1,6 milhão de mortes relacionadas à tuberculose. Novos desafios no controle da tuberculose incluem a epidemia de HIV, bem como o surgimento de cepas de tuberculose multirresistentes (MDR) e extremamente resistentes a medicamentos (XDR), que estão associadas a alta morbidade e mortalidade. Embora as taxas de cura para TB suscetível a medicamentos possam atingir a faixa > 90%, dada a infraestrutura adequada para diagnosticar e tratar pacientes, as taxas de cura para TB-MDR são muito mais baixas e, na melhor das hipóteses, aproximam-se de 60%, de acordo com as últimas estimativas da OMS. Em muitas partes do mundo, medicamentos de segunda linha para tratar MDR-TB não estão disponíveis. Não só existe uma necessidade urgente de novos regimes de tratamento de TB, mas modalidades terapêuticas adjuvantes precisam ser exploradas com o objetivo de maximizar a resposta clínica para pacientes com doença suscetível e resistente a medicamentos.

O uso de vitamina D como terapia primária ou adjuvante da TB tem uma longa história. Doses terapêuticas de suplementação oral de vitamina D para o tratamento da TB foram introduzidas pela primeira vez na década de 1950 por Jacques Charpy, que observou excelentes resultados na tuberculose cutânea. Posteriormente, a vitamina D tem sido usada como terapia primária e adjuvante na tuberculose pulmonar, mas essa prática caiu em desuso quando a quimioterapia antimicobacteriana eficaz tornou-se amplamente disponível na segunda metade do século XX.

Mais recentemente, no entanto, houve um ressurgimento do interesse pela vitamina D como uma terapia adjuvante eficaz na tuberculose. Relatórios recentes indicam que a vitamina D pode ter um papel imunomodulador pronunciado na patogênese da tuberculose no hospedeiro humano. É bem conhecido que as áreas de inflamação granulomatosa na TB são locais de aumento da produção de vitamina D decorrente de macrófagos ativados e linfócitos Th1 dentro do granuloma. Descobriu-se que 25(OH)2D, a forma metabólica ativa da vitamina D, induz atividade antimicobacteriana in vitro tanto em monócitos quanto em macrófagos.

Uma via proposta para este efeito imunomodulador observado da vitamina D na infecção por TB envolve as vias de sinalização do receptor toll-like (TLR) do sistema imune inato. Liu et al demonstraram que a ligação TLR do macrófago ao antígeno de M. tuberculosis aumenta a expressão da 1 hidroxilase celular, resultando em níveis mais altos de 1,25(OH)2D ativo. Também foi demonstrado que 1,25(OH)2D, por sua vez, liga-se ao receptor nuclear da vitamina D (VDR), que ativa uma cascata de sinalização a jusante, resultando na regulação positiva de vários aspectos da resposta imune inata, incluindo a indução de um recém-descrito peptídeo antimicrobiano LL-37, uma catelicidina. As catelicidinas, além de sua atividade antimicrobiana de amplo espectro, também possuem propriedades quimiotáticas para neutrófilos, monócitos e células T, entre outras funções no sistema imunológico.

Embora esse mecanismo de ação da vitamina D tenha sido demonstrado in vitro, pouco trabalho clínico foi feito para validar esse conhecimento na prática clínica e no cuidado de pacientes com tuberculose. Como proxy para estudos in vivo, experimentos subsequentes de Liu et al avaliaram a indução de catelicidina pela ativação de TLR de macrófagos em soros de indivíduos afro-americanos e caucasianos. Esses experimentos demonstraram falha em induzir níveis detectáveis ​​de mRNA de catelicidina em amostras de pacientes afro-americanos, que são conhecidos por serem significativamente mais deficientes em vitamina D do que os caucasianos devido à diferença na produção de vitamina D na pele. A diferença nos níveis de mRNA de catelicidina foi corrigida após a suplementação de soros deficientes para níveis terapêuticos de 25(OH)D3 antes da estimulação de TLR.

Dados os resultados preliminares desses estudos in vitro, propomos uma investigação piloto clínica da relação entre os níveis de vitamina D e a produção de catelicidina em pacientes com tuberculose. É bem conhecido que a maioria dos pacientes com TB apresenta deficiência de vitamina D, mas não se sabe se a deficiência tem consequências funcionais para a resposta ao tratamento e taxas de recaída. Embora dados in vitro recentes sugiram que a suplementação de vitamina D de contatos recentes de TB melhora sua resposta imune ao Mycobacterium tuberculosis conforme medido em análises de sangue total, ensaios clínicos de suplementação de vitamina D em tuberculose latente ou ativa não foram realizados. Em preparação para estudos maiores que seriam necessários para abordar esta questão clínica, propomos que a relação clínica entre os níveis fisiológicos de suplementação de vitamina D e o efeito na produção de catelicidina no hospedeiro precise ser estudada, dadas sugestões recentes de estudos in vitro que a capacidade gerar níveis adequados de catelicidina pode ter um impacto na qualidade e eficácia da defesa imune do hospedeiro contra o M. tuberculosis.

2.0 Objetivos

2.1 Objetivo geral

O objetivo principal deste estudo piloto é avaliar a relação entre os níveis de 25-hidroxivitamina D em pacientes com tuberculose pulmonar ativa e os níveis de LL-37/catelicidina no escarro, saliva e sangue total.