Vitamine D in onderzoek naar actieve tuberculose (tbc).

1.0 Inleiding en achtergrond

Tuberculose blijft een enorm probleem voor de volksgezondheid en een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit over de hele wereld. De WHO schat dat er in 2005 wereldwijd 8,8 miljoen nieuwe gevallen van tuberculose zijn voorgekomen, samen met 1,6 miljoen tbc-gerelateerde sterfgevallen. Nieuwe uitdagingen bij de tbc-bestrijding zijn onder meer de hiv-epidemie en de opkomst van multiresistente (MDR) en extreem resistente (XDR) tuberculosestammen die gepaard gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit. Hoewel de genezingspercentages voor medicijngevoelige tbc de >90% kunnen bereiken, gegeven de juiste infrastructuur om patiënten te diagnosticeren en te behandelen, zijn de genezingspercentages voor MDR-tbc veel lager en benaderen ze in het beste geval 60% volgens de laatste schattingen van de WHO. In veel delen van de wereld zijn geen tweedelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van MDR-tbc beschikbaar. Er is niet alleen een dringende behoefte aan nieuwe tbc-behandelingsregimes, maar aanvullende therapeutische modaliteiten moeten worden onderzocht met als doel de klinische respons te maximaliseren voor zowel patiënten met een geneesmiddelgevoelige als een geneesmiddelresistente ziekte.

Het gebruik van vitamine D als primaire of aanvullende tbc-therapie heeft een lange geschiedenis. Therapeutische doseringen van orale vitamine D-suppletie voor de behandeling van tuberculose werden voor het eerst ontwikkeld in de jaren 1950 door Jacques Charpy, die uitstekende resultaten opmerkte bij cutane tuberculose. Vervolgens is vitamine D gebruikt als zowel primaire als aanvullende therapie bij longtuberculose, maar deze praktijk raakte uit de gratie toen effectieve antimycobacteriële chemotherapie op grote schaal beschikbaar kwam in de tweede helft van de twintigste eeuw.

Meer recentelijk is er echter een hernieuwde belangstelling voor vitamine D als een effectieve aanvullende therapie bij tuberculose. Recente rapporten geven aan dat vitamine D een uitgesproken immunomodulerende rol kan spelen bij de pathogenese van tuberculose in de menselijke gastheer. Het is algemeen bekend dat gebieden met granulomateuze ontsteking bij tuberculose plaatsen zijn met verhoogde vitamine D-productie afkomstig van geactiveerde macrofagen en Th1-lymfocyten in het granuloom. ,25(OH)2D, de actieve metabolietvorm van vitamine D, bleek in vitro antimycobacteriële activiteit te induceren in zowel monocyten als macrofagen.

Een voorgestelde route voor dit waargenomen immunomodulerende effect van vitamine D bij tbc-infectie betreft de toll-like receptor (TLR) signaalroutes van het aangeboren immuunsysteem. Liu et al. toonden aan dat macrofaag TLR-binding van M. tuberculosis-antigeen de expressie van cellulair 1-hydroxylase opwaarts reguleert, wat resulteert in hogere niveaus van actief 1, 25 (OH) 2D. Er werd ook aangetoond dat 1,25(OH)2D op zijn beurt bindt aan de nucleaire vitamine D-receptor (VDR), die een stroomafwaartse signaalcascade activeert, wat resulteert in de opwaartse regulatie van verschillende aspecten van de aangeboren immuunrespons, waaronder de inductie van een nieuw beschreven antimicrobieel peptide LL-37, een cathelicidine. Cathelicidines bezitten naast hun breedspectrum antimicrobiële activiteit ook chemotactische eigenschappen voor neutrofielen, monocyten en T-cellen, naast andere functies binnen het immuunsysteem.

Hoewel dit werkingsmechanisme voor vitamine D in vitro werd aangetoond, is er weinig klinisch werk verricht om dit stukje kennis in de klinische praktijk en bij de zorg voor tbc-patiënten te valideren. Als proxy voor in vivo-onderzoeken evalueerden daaropvolgende experimenten van Liu et al. de inductie van cathelicidine door TLR-activering van macrofagen in sera van Afro-Amerikaanse en blanke proefpersonen. Deze experimenten toonden aan dat het niet lukte om detecteerbare niveaus van cathelicidine-mRNA te induceren in monsters van Afro-Amerikaanse patiënten, van wie bekend is dat ze significant meer vitamine D-tekort hebben dan blanken vanwege het verschil in vitamine D-productie in de huid. Het verschil in mRNA-niveaus van cathelicidine werd gecorrigeerd na suppletie van deficiënte sera tot therapeutische niveaus van 25(OH)D3 voorafgaand aan TLR-stimulatie.

Gezien de voorlopige resultaten van deze in vitro studies, stellen we een klinisch pilootonderzoek voor naar de relatie tussen vitamine D-spiegels en cathelicidineproductie bij tbc-patiënten. Het is algemeen bekend dat de meerderheid van de tbc-patiënten een tekort aan vitamine D heeft, maar het is niet bekend of het tekort functionele gevolgen heeft voor de respons op de behandeling en het aantal terugvallen. Hoewel recente in-vitrogegevens suggereren dat vitamine D-suppletie van recente tbc-contacten hun immuunrespons tegen Mycobacterium tuberculosis verbetert, zoals gemeten in volbloedtesten, zijn er geen klinische onderzoeken uitgevoerd naar vitamine D-suppletie bij latente of actieve tbc-ziekte. Ter voorbereiding op grotere onderzoeken die nodig zouden zijn om deze klinische vraag te beantwoorden, stellen we voor dat de klinische relatie tussen fysiologische niveaus van vitamine D-suppletie en het effect op de productie van cathelicidine in de gastheer moet worden bestudeerd, gezien recente suggesties uit in vitro-onderzoeken dat het vermogen om adequate cathelicidineniveaus te genereren, kan van invloed zijn op de kwaliteit en effectiviteit van de afweer van het immuunsysteem van de gastheer tegen M. tuberculosis.

2.0 Doelstellingen

2.1 Algemene doelstelling

Het primaire doel van deze pilootstudie is het beoordelen van de relatie tussen 25-hydroxy vitamine D-spiegels bij patiënten met actieve longtuberculose en niveaus van LL-37/cathelicidine in sputum, speeksel en volbloed.