D-vitamin aktív tuberkulózisban (TB) tanulmány

1.0 Bevezetés és háttér

A tuberkulózis továbbra is óriási közegészségügyi probléma, és a megbetegedések és halálozások egyik fő oka világszerte. A WHO becslése szerint 2005-ben 8,8 millió új tuberkulózisos eset fordult elő világszerte, valamint 1,6 millió tbc-vel összefüggő haláleset. A tuberkulózis elleni védekezés új kihívásai közé tartozik a HIV-járvány, valamint a multidrug rezisztens (MDR) és a rendkívül gyógyszerrezisztens (XDR) tuberkulózis törzsek megjelenése, amelyek magas morbiditással és mortalitással járnak. Míg a kábítószer-érzékeny tbc gyógyulási aránya elérheti a 90%-ot meghaladó tartományt a betegek diagnosztizálásához és kezeléséhez szükséges megfelelő infrastruktúra mellett, az MDR-TB gyógyulási aránya sokkal alacsonyabb, és a legjobb esetben is megközelíti a 60%-ot a WHO legújabb becslései szerint. A világ számos részén nem állnak rendelkezésre másodvonalbeli gyógyszerek az MDR-TB kezelésére. Nemcsak új TB-kezelési sémákra van sürgős szükség, hanem kiegészítő terápiás módozatokat is fel kell tárni a klinikai válasz maximalizálása érdekében mind a gyógyszerre érzékeny, mind a gyógyszerrezisztens betegségben szenvedő betegek esetében.

A D-vitamin elsődleges vagy kiegészítő TB-terápiaként történő alkalmazása hosszú múltra tekint vissza. Az 1950-es években először Jacques Charpy vezette be az orális D-vitamin-kiegészítés terápiás dózisait a tuberkulózis kezelésére, aki kiváló eredményeket mutatott ki a bőr tuberkulózisos betegségében. Ezt követően a D-vitamint a tüdő tuberkulózisának elsődleges és kiegészítő terápiájaként is alkalmazták, de ez a gyakorlat kiesett, mivel a hatékony antimycobacterialis kemoterápia széles körben elérhetővé vált a huszadik század második felében.

A közelmúltban azonban újra feléledt az érdeklődés a D-vitamin, mint a tuberkulózis hatékony kiegészítő terápiája iránt. A legújabb jelentések azt mutatják, hogy a D-vitaminnak kifejezett immunmoduláló szerepe lehet az emberi gazdaszervezetben a tuberkulózis patogenezisében. Köztudott, hogy a tbc-ben a granulomatosus gyulladásos területek a megnövekedett D-vitamin-termelés helyszínei, amelyek az aktivált makrofágokból és a granulomán belüli Th1 limfocitákból erednek. A közelmúltban kimutatták a megnövekedett D-vitamin-szint immunmoduláló funkcióját a tbc érintett helyein. A ,25(OH)2D-ről, a D-vitamin aktív metabolitjáról kiderült, hogy in vitro antimikobakteriális aktivitást indukál monocitákban és makrofágokban egyaránt.

A D-vitaminnak a TB-fertőzésben megfigyelt immunmoduláló hatásának egyik javasolt útvonala a veleszületett immunrendszer toll-like receptor (TLR) jelátviteli útvonala. Liu és munkatársai kimutatták, hogy az M. tuberculosis antigén makrofág TLR kötődése fokozza a celluláris 1-hidroxiláz expresszióját, ami az aktív 1,25(OH)2D magasabb szintjét eredményezi. Azt is kimutatták, hogy az 1,25(OH)2D viszont kötődik a nukleáris D-vitamin-receptorhoz (VDR), amely egy downstream jelátviteli kaszkádot aktivál, ami a veleszületett immunválasz számos aspektusának felszabályozását eredményezi, beleértve egy újonnan leírt immunválasz indukcióját. LL-37 antimikrobiális peptid, egy katelicidin. A katelicidinek széles spektrumú antimikrobiális hatásuk mellett kemotaktikus tulajdonságokkal is rendelkeznek a neutrofilekre, monocitákra és T-sejtekre, többek között az immunrendszeren belüli funkciókra.

Míg a D-vitaminnak ezt a hatásmechanizmusát in vitro demonstrálták, kevés klinikai munka történt annak érdekében, hogy ezt a tudást a klinikai gyakorlatban és a tbc-s betegek ellátásában validálják. Az in vivo vizsgálatok helyettesítőjeként Liu és munkatársai későbbi kísérletei a katelicidin indukcióját értékelték afro-amerikai és kaukázusi alanyok szérumában a makrofágok TLR aktiválásával. Ezek a kísérletek kimutatták, hogy nem sikerült kimutatható mennyiségű cathelicidin mRNS-t indukálni afro-amerikai betegek mintáiban, akikről ismert, hogy a bőr D-vitamin-termelésének különbsége miatt szignifikánsan több D-vitamin-hiányban szenvednek, mint a kaukázusiak. A katelicidin mRNS-szintek különbségét a hiányos szérumok terápiás 25(OH)D3-szintre való kiegészítésével korrigáltuk a TLR stimuláció előtt.

Ezen in vitro vizsgálatok előzetes eredményei alapján javasoljuk a D-vitamin szint és a katelicidin termelés közötti kapcsolat klinikai kísérleti vizsgálatát tbc-s betegekben. Köztudott, hogy a tbc-s betegek többsége D-vitamin-hiányban szenved, de nem ismert, hogy a hiánynak van-e funkcionális következménye a kezelésre adott válaszra és a relapszusok arányára. Míg a legújabb in vitro adatok azt sugallják, hogy a közelmúltban tbc-vel érintkezők D-vitamin-pótlása javítja a Mycobacterium tuberculosis elleni immunválaszt teljes vérvizsgálattal mérve, a látens vagy aktív tbc-s betegségben a D-vitamin-pótlással kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végezték. A klinikai kérdés megválaszolásához szükséges nagyobb vizsgálatok előkészítéseként azt javasoljuk, hogy tanulmányozzák a klinikai kapcsolatot a D-vitamin-kiegészítés fiziológiás szintje és a gazdaszervezetben a katelicidin termelésre gyakorolt ​​hatása között, tekintettel az in vitro vizsgálatok legújabb javaslataira. A megfelelő katelicidinszint létrehozása hatással lehet a gazdaszervezet M. tuberculosis elleni immunvédelmének minőségére és hatékonyságára.

2.0 Célok

2.1 Általános célkitűzés

Ennek a kísérleti tanulmánynak az elsődleges célja az aktív tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek 25-hidroxi-D-vitamin-szintjének és az LL-37/katelicidin szintjének kapcsolatának felmérése a köpetben, a nyálban és a teljes vérben.