Estudio de vitamina D en tuberculosis activa (TB)

1.0 Introducción y antecedentes

La tuberculosis sigue siendo un enorme problema de salud pública y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La OMS estima que en 2005 ocurrieron 8,8 millones de nuevos casos de tuberculosis en todo el mundo, junto con 1,6 millones de muertes relacionadas con la tuberculosis. Los nuevos desafíos en el control de la TB incluyen la epidemia del VIH, así como la aparición de cepas de tuberculosis multirresistentes (MDR) y extremadamente resistentes a los medicamentos (XDR), que están asociadas con una alta morbilidad y mortalidad. Si bien las tasas de curación de la TB sensible a los medicamentos pueden alcanzar el rango >90 % con la infraestructura adecuada para diagnosticar y tratar a los pacientes, las tasas de curación de la TB-MDR son mucho más bajas y, en el mejor de los casos, se acercan al 60 % según las últimas estimaciones de la OMS. En muchas partes del mundo, los medicamentos de segunda línea para tratar la TB-MDR no están disponibles. No solo existe una necesidad urgente de nuevos regímenes de tratamiento de la TB, sino que también se deben explorar modalidades terapéuticas complementarias con el objetivo de maximizar la respuesta clínica para los pacientes con enfermedad susceptible y resistente a los medicamentos.

El uso de la vitamina D como tratamiento primario o complementario de la TB tiene una larga historia. Las dosis terapéuticas de suplementos orales de vitamina D para el tratamiento de la TB fueron iniciadas por primera vez en la década de 1950 por Jacques Charpy, quien notó excelentes resultados en la enfermedad cutánea de la TB. Posteriormente, la vitamina D se ha utilizado como tratamiento primario y adyuvante en la tuberculosis pulmonar, pero esta práctica cayó en desgracia cuando la quimioterapia antimicobacteriana eficaz estuvo ampliamente disponible en la segunda mitad del siglo XX.

Más recientemente, sin embargo, ha resurgido el interés por la vitamina D como tratamiento adyuvante eficaz en la tuberculosis. Informes recientes indican que la vitamina D puede tener un papel inmunomodulador pronunciado en la patogenia de la tuberculosis en el huésped humano. Es bien sabido que las áreas de inflamación granulomatosa en la TB son sitios de mayor producción de vitamina D derivada de macrófagos activados y linfocitos Th1 dentro del granuloma. Se ha descubierto que ,25(OH)2D, el metabolito activo de la vitamina D, induce actividad antimicobacteriana in vitro tanto en monocitos como en macrófagos.

Una vía propuesta para este efecto inmunomodulador observado de la vitamina D en la infección de TB implica las vías de señalización del receptor tipo toll (TLR) del sistema inmunitario innato. Liu et al demostraron que la unión de TLR de macrófagos al antígeno de M. tuberculosis aumenta la expresión de 1 hidroxilasa celular, lo que da como resultado niveles más altos de 1, 25 (OH) 2D activa. También se demostró que la 1,25(OH)2D, a su vez, se une al receptor nuclear de vitamina D (VDR), lo que activa una cascada de señalización aguas abajo que da como resultado la regulación al alza de varios aspectos de la respuesta inmunitaria innata, incluida la inducción de un recién descrito péptido antimicrobiano LL-37, una catelicidina. Las catelicidinas, además de su actividad antimicrobiana de amplio espectro, también poseen propiedades quimiotácticas para neutrófilos, monocitos y células T, entre otras funciones dentro del sistema inmunitario.

Si bien este mecanismo de acción de la vitamina D se demostró in vitro, se ha realizado poco trabajo clínico para validar este conocimiento en la práctica clínica y en el cuidado de pacientes con TB. Como representante de los estudios in vivo, los experimentos posteriores de Liu et al evaluaron la inducción de catelicidina mediante la activación de TLR de macrófagos en sueros de sujetos afroamericanos y caucásicos. Estos experimentos demostraron que no se lograron inducir niveles detectables de ARNm de catelicidina en muestras de pacientes afroamericanos, que se sabe que tienen una deficiencia de vitamina D significativamente mayor que los caucásicos debido a la diferencia en la producción de vitamina D en la piel. La diferencia en los niveles de ARNm de catelicidina se corrigió con la suplementación de sueros deficientes a niveles terapéuticos de 25(OH)D3 antes de la estimulación con TLR.

Dados los resultados preliminares de estos estudios in vitro, proponemos una investigación clínica piloto de la relación entre los niveles de vitamina D y la producción de catelicidina en pacientes con TB. Es bien sabido que la mayoría de los pacientes con TB tienen deficiencia de vitamina D, pero se desconoce si la deficiencia tiene consecuencias funcionales para la respuesta al tratamiento y las tasas de recaída. Si bien los datos in vitro recientes sugieren que la suplementación con vitamina D de los contactos recientes con TB mejora su respuesta inmunitaria a Mycobacterium tuberculosis medida en análisis de sangre total, no se han realizado ensayos clínicos de la suplementación con vitamina D en la enfermedad de TB latente o activa. En preparación para ensayos más grandes que serían necesarios para abordar esta pregunta clínica, proponemos que se estudie la relación clínica entre los niveles fisiológicos de la suplementación con vitamina D y el efecto sobre la producción de catelicidina dentro del huésped, dadas las sugerencias recientes de estudios in vitro de que la capacidad generar niveles adecuados de catelicidina puede tener un impacto en la calidad y eficacia de la defensa inmunitaria del huésped contra M. tuberculosis.

2.0 Objetivos

2.1 Objetivo general

El objetivo principal de este estudio piloto es evaluar la relación de los niveles de 25-hidroxi vitamina D en pacientes con tuberculosis pulmonar activa con los niveles de LL-37/catelicidina en esputo, saliva y sangre total.