活動性結核（TB）研究におけるビタミンD

1.0 はじめにと背景

結核は依然として公衆衛生上の大きな問題であり、世界中で罹患率と死亡率の主要な原因となっています。 WHO は、2005 年に世界中で 880 万人の結核の新たな症例が発生し、160 万人の結核関連の死亡者が発生したと推定しています。 結核対策における新たな課題には、HIV の流行に加えて、多剤耐性 (MDR) および極度の薬剤耐性 (XDR) の結核菌株の出現が含まれ、これらは高い罹患率と死亡率に関連しています。 薬剤感受性結核の治癒率は、患者を診断および治療するための適切なインフラストラクチャがあれば 90% を超える範囲に達する可能性がありますが、MDR-TB の治癒率ははるかに低く、WHO の最新の推定によると、せいぜい 60% に近づきます。 世界の多くの地域では、MDR-TB を治療するための二次治療薬が利用できません。 新しい結核治療レジメンが緊急に必要とされているだけでなく、薬剤感受性疾患と薬剤耐性疾患の両方の患者に対する臨床反応を最大化することを目標に、補助的な治療法を検討する必要があります。

一次結核治療または補助結核治療としてのビタミン D の使用には、長い歴史があります。 結核治療のための経口ビタミン D 補給の治療用量は、1950 年代にジャック シャルピーによって最初に開発されました。 その後、ビタミン D は肺結核の一次療法および補助療法の両方として使用されてきましたが、20 世紀後半に効果的な抗マイコバクテリア化学療法が広く利用できるようになると、この方法は支持されなくなりました。

しかし最近では、結核の効果的な補助療法としてビタミン D への関心が再び高まっています。 最近の報告は、ビタミン D がヒト宿主内の結核の病因において顕著な免疫調節の役割を果たしている可能性があることを示しています。 結核における肉芽腫性炎症の領域は、肉芽腫内の活性化されたマクロファージと Th1 リンパ球に起因するビタミン D 産生の増加部位であることはよく知られています。 ,25(OH)2D は、ビタミン D の活性代謝物であり、in vitro で単球とマクロファージの両方で抗マイコバクテリア活性を誘導することがわかっています。

結核感染におけるビタミン D のこの観察された免疫調節効果の提案された経路の 1 つは、自然免疫系のトール様受容体 (TLR) シグナル伝達経路に関係しています。 Liuらは、結核菌抗原のマクロファージTLR結合が細胞1ヒドロキシラーゼの発現をアップレギュレートし、活性1, 25(OH)2Dのレベルが高くなることを実証しました。 また、1, 25(OH)2D が核ビタミン D 受容体 (VDR) に結合し、下流のシグナル伝達カスケードを活性化して、自然免疫応答のいくつかの側面のアップレギュレーションをもたらすことも示されました。抗菌ペプチド LL-37、カテリシジン。 カテリシジンは、その幅広いスペクトルの抗菌活性に加えて、免疫系内の他の機能の中でも、好中球、単球、および T 細胞に対する走化性も持っています。

ビタミン D のこの作用メカニズムは in vitro で実証されましたが、臨床診療や結核患者のケアにおいてこの知識を検証するための臨床研究はほとんど行われていません。 in vivo 研究の代用として、Liu らによるその後の実験では、アフリカ系アメリカ人および白人の被験者からの血清中のマクロファージの TLR 活性化によるカテリシジンの誘導が評価されました。 これらの実験は、アフリカ系アメリカ人患者からのサンプルで検出可能なレベルのカテリシジン mRNA を誘導できないことを示しました。アフリカ系アメリカ人患者は、皮膚でのビタミン D 産生の違いにより、白人よりもビタミン D 欠乏が著しく多いことが知られています。 カテリシジン mRNA レベルの差は、TLR 刺激の前に、欠損血清を治療レベルの 25(OH)D3 に補充すると補正されました。

これらの in vitro 研究の予備結果を考慮して、結核患者におけるビタミン D レベルとカテリシジン産生との関係の臨床パイロット調査を提案します。 結核患者の大多数がビタミンD欠乏症であることはよく知られていますが、欠乏症が治療反応と再発率に機能的な影響を与えるかどうかは不明です. 最近の in vitro データは、最近の結核接触者へのビタミン D 補給が、全血アッセイで測定された結核菌に対する免疫応答を改善することを示唆していますが、潜在性または活動性結核疾患におけるビタミン D 補給の臨床試験は実施されていません。 この臨床的問題に対処するために必要となる大規模な試験の準備として、ビタミン D 補給の生理学的レベルと宿主内のカテリシジン産生への影響との間の臨床的関係を研究する必要があることを提案します。適切なカテリシジンレベルを生成することは、結核菌に対する宿主の免疫防御の質と有効性に影響を与える可能性があります。

2.0 目的

2.1 全体の目的

このパイロット研究の主な目的は、活動性肺結核患者の 25-ヒドロキシ ビタミン D レベルと、喀痰、唾液、および全血中の LL-37/カテリシジンのレベルとの関係を評価することです。