Vitamin D i aktiv tuberkulose (TB) studie

1.0 Introduksjon og bakgrunn

Tuberkulose er fortsatt et enormt folkehelseproblem og en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden. WHO anslår at 8,8 millioner nye tilfeller av tuberkulose oppsto over hele verden i 2005, sammen med 1,6 millioner TB-relaterte dødsfall. Nye utfordringer innen TB-kontroll inkluderer HIV-epidemien, samt fremveksten av multiresistente (MDR) og ekstremt resistente (XDR) stammer av tuberkulose som er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. Mens kureringsraten for medikamentfølsom TB kan nå >90 %-området gitt den passende infrastrukturen for å diagnostisere og behandle pasienter, er kureringsratene for MDR-TB mye lavere og nærmer seg i beste fall 60 % i henhold til de siste estimatene fra WHO. I mange deler av verden er andrelinjemedisiner for behandling av MDR-TB ikke tilgjengelige. Ikke bare er det et presserende behov for nye TB-behandlingsregimer, men supplerende terapeutiske modaliteter må utforskes med mål om å maksimere klinisk respons for både pasienter med medikamentfølsom og medikamentresistent sykdom.

Bruken av vitamin D som primær eller tilleggsterapi for tuberkulose har en lang historie. Terapeutiske doser av oral vitamin D-tilskudd for TB-behandling ble først utviklet på 1950-tallet av Jacques Charpy, som bemerket utmerkede resultater ved kutan TB-sykdom. Senere har vitamin D blitt brukt som både primær og tilleggsterapi ved lungetuberkulose, men denne praksisen falt i unåde da effektiv antimykobakteriell kjemoterapi ble allment tilgjengelig i siste halvdel av det tjuende århundre.

Mer nylig har det imidlertid vært en gjenoppblomstring av interessen for vitamin D som en effektiv tilleggsterapi ved tuberkulose. Nyere rapporter indikerer at vitamin D kan ha en uttalt immunmodulerende rolle i patogenesen av tuberkulose i den menneskelige verten. Det er velkjent at områder med granulomatøs betennelse i TB er steder med økt vitamin D-produksjon som stammer fra aktiverte makrofager og Th1-lymfocytter i granulomet. Nylig har den immunmodulerende funksjonen til økte vitamin D-nivåer på steder med TB-involvering blitt demonstrert, ved at 1 ,25(OH)2D, den aktive metabolittformen av vitamin D, har vist seg å indusere antimykobakteriell aktivitet in vitro i både monocytter og makrofager.

En foreslått vei for denne observerte immunmodulerende effekten av vitamin D ved TB-infeksjon involverer signalveiene for tolllignende reseptor (TLR) til det medfødte immunsystemet. Liu et al demonstrerte at makrofag TLR-binding av M. tuberculosis-antigen oppregulerer ekspresjonen av cellulær 1-hydroksylase, noe som resulterer i høyere nivåer av aktivt 1,25(OH)2D. Det ble også vist at 1,25(OH)2D igjen binder den nukleære vitamin D-reseptoren (VDR), som aktiverer en nedstrøms signalkaskade som resulterer i oppregulering av flere aspekter av den medfødte immunresponsen, inkludert induksjon av en nylig beskrevet antimikrobielt peptid LL-37, et katelicidin. Katelicidiner, i tillegg til deres bredspektrede antimikrobielle aktivitet, har også kjemotaktiske egenskaper for nøytrofiler, monocytter og T-celler, blant andre funksjoner i immunsystemet.

Mens denne virkningsmekanismen for vitamin D ble demonstrert in vitro, har lite klinisk arbeid blitt gjort for å validere denne kunnskapen i klinisk praksis og i omsorgen for TB-pasienter. Som proxy for in vivo-studier evaluerte påfølgende eksperimenter av Liu et al induksjon av katelicidin ved TLR-aktivering av makrofager i sera fra afroamerikanske og kaukasiske forsøkspersoner. Disse eksperimentene viste manglende evne til å indusere detekterbare nivåer av cathelicidin-mRNA i prøver fra afroamerikanske pasienter, som er kjent for å ha betydelig mer vitamin D-mangel enn kaukasiere på grunn av forskjeller i vitamin D-produksjon i huden. Forskjellen i cathelicidin mRNA-nivåer ble korrigert ved tilskudd av mangelfulle sera til terapeutiske nivåer på 25(OH)D3 før TLR-stimulering.

Gitt de foreløpige resultatene av disse in vitro-studiene, foreslår vi en klinisk pilotundersøkelse av sammenhengen mellom vitamin D-nivåer og katelicidinproduksjon hos TB-pasienter. Det er velkjent at flertallet av TB-pasienter har mangel på vitamin D, men det er ukjent om mangelen har funksjonelle konsekvenser for behandlingsrespons og tilbakefall. Mens nyere in vitro-data tyder på at vitamin D-tilskudd av nylige TB-kontakter forbedrer deres immunrespons mot Mycobacterium tuberculosis målt i fullblodsanalyser, er det ikke utført kliniske studier av vitamin D-tilskudd ved latent eller aktiv TB-sykdom. Som forberedelse til større studier som vil være nødvendig for å løse dette kliniske spørsmålet, foreslår vi at det kliniske forholdet mellom fysiologiske nivåer av vitamin D-tilskudd og effekt på katelicidinproduksjonen i verten må studeres, gitt nyere forslag fra in vitro-studier som evner. å generere tilstrekkelige katelicidinnivåer kan ha en innvirkning på kvaliteten og effektiviteten til vertens immunforsvar mot M. tuberculosis.

2.0 Mål

2.1 Overordnet mål

Hovedmålet med denne pilotstudien er å vurdere forholdet mellom 25-hydroksy vitamin D-nivåer hos pasienter med aktiv lungetuberkulose og nivåer av LL-37/kathelicidin i sputum, spytt og fullblod.