D-vitamin i aktiv tuberkulose (TB) undersøgelse

1.0 Introduktion og baggrund

Tuberkulose er fortsat et enormt folkesundhedsproblem og en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed i hele verden. WHO anslår, at 8,8 millioner nye tilfælde af tuberkulose opstod på verdensplan i 2005, sammen med 1,6 millioner TB-relaterede dødsfald. Nye udfordringer inden for TB-kontrol omfatter hiv-epidemien, såvel som fremkomsten af ​​multiresistente (MDR) og ekstremt lægemiddelresistente (XDR) stammer af tuberkulose, som er forbundet med høj morbiditet og dødelighed. Mens helbredelsesraten for lægemiddelfølsom TB kan nå op på >90 %, givet den passende infrastruktur til at diagnosticere og behandle patienter, er helbredelsesraterne for MDR-TB meget lavere og nærmer sig i bedste fald 60 % ifølge de seneste skøn fra WHO. I mange dele af verden er andenlinjemedicin til behandling af MDR-TB ikke tilgængelig. Ikke alene er der et presserende behov for nye TB-behandlingsregimer, men supplerende terapeutiske modaliteter skal udforskes med det mål at maksimere klinisk respons for både patienter med lægemiddelmodtagelig og lægemiddelresistent sygdom.

Brugen af ​​D-vitamin som primær eller supplerende TB-terapi har en lang historie. Terapeutiske doser af oralt D-vitamintilskud til TB-behandling blev først udviklet i 1950'erne af Jacques Charpy, som bemærkede fremragende resultater ved kutan TB-sygdom. Efterfølgende er D-vitamin blevet brugt som både primær og supplerende terapi ved lungetuberkulose, men denne praksis faldt i ugunst, da effektiv antimykobakteriel kemoterapi blev bredt tilgængelig i sidste halvdel af det tyvende århundrede.

På det seneste har der imidlertid været en genopblussen af ​​interessen for D-vitamin som en effektiv supplerende terapi ved tuberkulose. Nylige rapporter indikerer, at D-vitamin kan have en udtalt immunmodulerende rolle i patogenesen af ​​tuberkulose i den menneskelige vært. Det er velkendt, at områder med granulomatøs inflammation i TB er steder med øget D-vitaminproduktion, der stammer fra aktiverede makrofager og Th1-lymfocytter i granulomet. For nylig er den immunmodulerende funktion af øgede D-vitaminniveauer på steder med TB-involvering blevet påvist, idet 1 ,25(OH)2D, den aktive metabolitform af vitamin D, har vist sig at inducere antimykobakteriel aktivitet in vitro i både monocytter og makrofager.

En foreslået vej for denne observerede immunmodulerende effekt af D-vitamin ved TB-infektion involverer de toll-like receptor (TLR) signalveje i det medfødte immunsystem. Liu et al påviste, at makrofag TLR-binding af M. tuberculosis-antigen opregulerer ekspressionen af ​​cellulær 1-hydroxylase, hvilket resulterer i højere niveauer af aktivt 1,25(OH)2D. Det blev også vist, at 1,25(OH)2D igen binder den nukleare vitamin D-receptor (VDR), som aktiverer en nedstrøms signaleringskaskade, hvilket resulterer i opregulering af flere aspekter af det medfødte immunrespons, herunder induktionen af ​​en nyligt beskrevet antimikrobielt peptid LL-37, et cathelicidin. Cathelicidiner besidder udover deres bredspektrede antimikrobielle aktivitet også kemotaktiske egenskaber for neutrofiler, monocytter og T-celler, blandt andre funktioner i immunsystemet.

Mens denne virkningsmekanisme for D-vitamin blev påvist in vitro, er der kun gjort lidt klinisk arbejde for at validere denne viden i klinisk praksis og i behandlingen af ​​TB-patienter. Som proxy for in vivo undersøgelser evaluerede efterfølgende eksperimenter af Liu et al. induktion af cathelicidin ved TLR-aktivering af makrofager i sera fra afroamerikanske og kaukasiske forsøgspersoner. Disse eksperimenter viste manglende evne til at inducere påviselige niveauer af cathelicidin-mRNA i prøver fra afroamerikanske patienter, som er kendt for at være signifikant mere D-vitaminmangel end kaukasiere på grund af forskellen i D-vitaminproduktion i huden. Forskellen i cathelicidin-mRNA-niveauer blev korrigeret ved supplering af mangelfulde sera til terapeutiske niveauer af 25(OH)D3 før TLR-stimulering.

På baggrund af de foreløbige resultater af disse in vitro undersøgelser foreslår vi en klinisk pilotundersøgelse af sammenhængen mellem D-vitaminniveauer og cathelicidinproduktion hos TB-patienter. Det er velkendt, at hovedparten af ​​TB-patienter har mangel på D-vitamin, men det er uvist, om manglen har funktionelle konsekvenser for behandlingsrespons og tilbagefaldsrater. Mens nyere in vitro-data tyder på, at D-vitamintilskud af nylige TB-kontakter forbedrer deres immunrespons på Mycobacterium tuberculosis målt i fuldblodsanalyser, er der ikke foretaget kliniske forsøg med D-vitamintilskud ved latent eller aktiv TB-sygdom. Som forberedelse til større forsøg, der ville være nødvendige for at løse dette kliniske spørgsmål, foreslår vi, at det kliniske forhold mellem fysiologiske niveauer af vitamin D-tilskud og effekt på cathelicidinproduktion i værten skal undersøges, givet nylige forslag fra in vitro undersøgelser, at evnen at generere tilstrækkelige cathelicidin-niveauer kan have en indvirkning på kvaliteten og effektiviteten af ​​værtens immunforsvar mod M. tuberculosis.

2.0 Mål

2.1 Overordnet mål

Det primære formål med denne pilotundersøgelse er at vurdere sammenhængen mellem 25-hydroxy-vitamin D-niveauer hos patienter med aktiv lungetuberkulose og niveauer af LL-37/cathelicidin i sputum, spyt og fuldblod.