중증 재생불량성 빈혈 및 기타 골수 부전 증후군에 대한 G-CSF 동원 CD34+ 선별 조혈 전구 세포를 감소된 용량의 비동기화 공여자 T 세포와 동시 주입하여 동종 조혈 줄기 세포 이식

동종 조혈 줄기 세포 이식(aHSCT)은 중증 재생 불량성 빈혈(SAA), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 또는 혈구 감소증과 관련된 골수이형성 증후군(MDS)을 포함한 다양한 골수 부전 증후군(BMFS) 환자를 치료할 수 있습니다. BMFS 환자는 전통적으로 줄기 세포 공급원으로 골수(BM)를 이식받았습니다. 만성 이식편대숙주병(cGVHD)은 filgrastim(G-CSF) 동원 말초 혈액 줄기 세포(PBSC) 이식에 비해 BM에서 덜 일반적으로 발생하지만, BM 동종이식은 CD34+ 전구 세포 수가 더 낮아 이식편 거부 위험이 크게 증가합니다. BMFS 환자를 15-20%로 수혈했습니다. 이러한 위험을 극복하기 위해 우리 그룹은 시클로포스파미드, 플루다라빈 및 항 흉선 세포 글로불린(ATG) 컨디셔닝을 활용한 이식 거부 위험이 높은 환자를 위한 새로운 이식 접근법을 개발한 후 CD34+ 세포가 풍부한 T 세포 충만 G-CSF를 주입했습니다. 동원된 PBSC 동종이식. 놀랍게도, 이 이식 접근법을 시행한 이식 거부에 대한 여러 위험 요인이 있는 56명의 연속 BMFS 환자에서 이식 거부는 발생하지 않았으며 모든 환자가 완전한 기증자 림프조혈 키메라 현상을 달성했습니다. 불행하게도, G-CSF 동원 PBSC의 수혜자는 역사적으로 BM 이식에서 관찰된 것보다 cGVHD 발생률이 더 높았습니다(각각 1년에 cGVHD의 누적 발생률 72% 대 50%). G-CSF 동원 PBSC 이식편은 cGVHD의 높은 발병률에 기여했을 가능성이 있는 요인인 TH-2 유형 사이토카인 분극화를 겪은 약 20배 더 높은 용량의 T 세포를 포함했습니다. 이 프로토콜에서는 TH-2 사이토카인 분극화를 겪지 않은 비동원 기증자 T 세포의 감소된 용량과 공동 주입된 CD34+ 선택된 PBSC의 많은 수를 이식하여 이식 실패를 예방하고 cGVHD의 발생률을 줄이려고 시도합니다. .

이식 거부 위험이 높은 BMFS를 가진 피험자는 프로토콜 99-H-0050에서 사용된 것과 동일한 컨디셔닝 요법을 사용하여 HLA가 동일한 형제자매 또는 일치하지 않는 기증자로부터 동종이계 줄기 세포 이식을 받게 됩니다. Miltenyi CliniMACs 시스템을 사용하여 수혜자는 G-CSF 동원(5 x 10 6 CD34+ 세포/kg 수용자의 목표 CD34+ 세포 투여량) 후 긍정적으로 선택되고 고갈된 기증자 CD34+ 세포를 포함하는 동종이식을 0일에 받게 됩니다. 2 x 107개 세포/kg의 비동원화된 CD3+ T 세포는 이전에 G-CSF 동원 전에 성분채집법에 의해 동일한 기증자로부터 수집 및 동결보존되었습니다.

1차 목적: 과거의 골수 이식에 주입된 T 세포 용량과 일치하는 용량으로 비동원 공여자 T 세포의 동시 주입과 함께 선택된 CD34+ T 세포 고갈 말초 혈액 줄기 세포 이식편을 투여하는지 여부를 평가하기 위함 코호트는 이식 실패의 위험을 증가시키지 않으면서 1년에 cGVHD의 발생률을 기존의 골수 이식에서 관찰된 것(50%)으로 줄일 것입니다. 이 시험 디자인은 1년 cGVHD의 비율을 50%로 줄이거나 기증자 생착 실패 또는 100일째 치료 관련 사망률(TRM)에 대한 결합 이벤트 비율이 20%를 초과하는 경우 시험을 조기에 중단할 수 있습니다. .

이 연구의 1차 종점은 365일째 cGVHD입니다.

2차 종료점에는 이식 관련 사망률, 생착, 기증자-숙주 키메라 현상의 정도, 급성 및 만성 이식편 대 숙주 질환(cGVHD)의 발생률, 이식 관련 이환율 및 전체 생존이 포함됩니다. 건강 관련 삶의 질도 이식 전, 이식 후 30일 및 100일, 이식 후 5년까지 6개월마다 2차 결과 측정으로 평가됩니다.

이식 거부 위험이 높은 BMFS를 가진 피험자는 프로토콜 99-H-0050에서 사용되는 동일한 컨디셔닝 요법을 사용하여 HLA가 동일한 형제 또는 일치하는 비혈연 기증자로부터 동종이계 줄기 세포 이식을 받게 됩니다. Miltenyi CliniMACs 시스템을 사용하여 수용자는 0일째에 G-CSF 동원 후 T 세포가 고갈되고 긍정적으로 선택된 기증자 CD34+ 세포를 포함하는 동종이식을 받게 됩니다(목표 CD34+ 세포 투여량은 10(6) CD34+ 세포/kg 수혜자 5배) ) 10(7) 세포/kg의 비동원화된 CD3+ T 세포의 2배와 결합하여 이전에 G-CSF 동원 이전에 동일한 공여자로부터 수집하고 냉동 보존한 동종 채혈법을 사용합니다.

1차 목적: 과거의 골수 이식에 주입된 T 세포 용량과 일치하는 용량으로 비동원 공여자 T 세포의 동시 주입과 함께 선택된 CD34+ T 세포 고갈 말초 혈액 줄기 세포 이식편을 투여하는지 여부를 평가하기 위함 코호트는 이식 실패의 위험을 증가시키지 않으면서 1년에 cGVHD의 발생률을 기존의 골수 이식에서 관찰된 것(50%)으로 줄일 것입니다. 이 시험 디자인은 1년 cGVHD의 비율을 50%로 줄일 가능성이 낮거나 기증자 생착 실패 또는 100일째 치료 관련 사망률(TRM)에 대한 결합 이벤트 비율이 20%를 초과하는 경우 시험을 조기에 중단할 수 있습니다. .

이 연구의 1차 종점은 365일째 cGVHD입니다.

2차 종료점에는 이식 관련 사망률, 생착, 기증자-숙주 키메라 현상의 정도, 급성 및 만성 이식편 대 숙주 질환(GVHD)의 발생률, 이식 관련 이환율 및 전체 생존이 포함됩니다. 건강 관련 삶의 질은 또한 이식 전, 이식 후 30일 및 100일, 그리고 이식 후 5년까지 6개월마다 2차 결과 측정으로 평가됩니다.