Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para la anemia aplásica grave y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea mediante el uso de células precursoras hematopoyéticas seleccionadas CD34+ movilizadas con G-CSF coinfundidas con una dosis reducida de células T de donante no movilizadas

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aHSCT) puede curar a los pacientes con una variedad de síndromes de insuficiencia de la médula ósea (BMFS), incluida la anemia aplásica grave (SAA), la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) o el síndrome mielodisplásico (MDS) asociado con citopenias. Los pacientes con BMFS tradicionalmente han sido trasplantados con médula ósea (BM) como fuente de células madre. Aunque la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD, por sus siglas en inglés) ocurre con menos frecuencia con BM en comparación con los trasplantes de células madre de sangre periférica (PBSC, por sus siglas en inglés) movilizadas con filgrastim (G-CSF), los aloinjertos de BM tienen un número más bajo de células progenitoras CD34+, lo que aumenta el riesgo de rechazo del injerto en transfundidos pacientes BMFS a 15-20%. Para superar este riesgo, nuestro grupo desarrolló un nuevo enfoque de trasplante para pacientes con alto riesgo de rechazo del injerto que utilizó ciclofosfamida, fludarabina y globulina antitimocito (ATG) seguido de infusión de un G-CSF rico en células CD34+ y repleto de células T. aloinjerto de PBSC movilizado. Sorprendentemente, en 56 pacientes consecutivos con BMFS que tenían múltiples factores de riesgo para el rechazo del injerto que se sometieron a este enfoque de trasplante, no se produjo el rechazo del injerto y todos los pacientes lograron el quimerismo linfohematopoyético completo del donante. Desafortunadamente, los receptores de PBSC movilizados con G-CSF tuvieron una mayor incidencia de cGVHD de lo que se ha observado históricamente con el trasplante de BM (72 % frente a 50 % de incidencia acumulada de cGVHD al año, respectivamente). Los trasplantes de PBSC movilizados con G-CSF contenían aproximadamente una dosis 20 veces mayor de células T que habían sufrido una polarización de citoquinas de tipo TH-2, un factor que probablemente contribuyó a esta alta incidencia de cGVHD. En este protocolo, intentamos prevenir el fracaso del injerto y reducir la incidencia de cGVHD trasplantando grandes cantidades de PBSC seleccionadas CD34+ coinfundidas con una dosis reducida de células T de donante no movilizadas que no han sufrido una polarización de citoquinas TH-2 .

Los sujetos con BMFS con alto riesgo de rechazo del injerto se someterán a un alotrasplante de células madre de un hermano HLA idéntico o de un donante no emparentado compatible utilizando el régimen de acondicionamiento idéntico utilizado en el protocolo 99-H-0050. Usando el sistema Miltenyi CliniMACs, los receptores recibirán un aloinjerto en el día 0 que contiene células CD34+ del donante que han sido seleccionadas positivamente y desprovistas de células T después de la movilización de G-CSF (dosis objetivo de células CD34+ de 5 x 106 células CD34+/kg receptor) combinado con 2 x 107 células/kg de células T CD3+ no movilizadas previamente recolectadas y crioconservadas del mismo donante por aféresis antes de la movilización de G-CSF.

Objetivo primario: Evaluar si la administración de un injerto de células madre de sangre periférica con depleción de células T seleccionadas para CD34+ con una infusión concomitante de células T de donante no movilizado a una dosis que coincida con la dosis de células T que se infunde en un trasplante de médula ósea histórico cohortes reducirá la incidencia de cGVHD al cabo de 1 año a la observada con un trasplante de médula ósea convencional (50 %) sin aumentar el riesgo de fracaso del injerto. Este diseño de ensayo permitirá que el ensayo se detenga antes si es poco probable que hayamos reducido la proporción de cGVHD de un año al 50 % o si la tasa combinada de eventos por injerto fallido del donante o mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) en el día 100 supera el 20 % .

El criterio principal de valoración de este estudio será cGVHD en el día 365.

Los criterios de valoración secundarios incluyen la mortalidad relacionada con el trasplante, el injerto, el grado de quimerismo donante-huésped, la incidencia de enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica (cGVHD), la morbilidad relacionada con el trasplante y la supervivencia global. La calidad de vida relacionada con la salud también se evaluará como una medida de resultado secundaria antes del trasplante, 30 y 100 días después del trasplante y cada 6 meses hasta 5 años después del trasplante.

Los sujetos con BMFS con alto riesgo de rechazo del injerto se someterán a un alotrasplante de células madre de un hermano HLA idéntico o de un donante no emparentado compatible utilizando el régimen de acondicionamiento idéntico utilizado en el protocolo 99-H-0050. Usando el sistema Miltenyi CliniMACs, los receptores recibirán un aloinjerto en el día 0 que contiene células CD34+ del donante que han sido seleccionadas positivamente y desprovistas de células T después de la movilización de G-CSF (dosis de células CD34+ objetivo de 5 veces 10(6) células CD34+/kg de receptor ) combinado con 2 veces 10(7) células/kg de células T CD3+ no movilizadas previamente recolectadas y crioconservadas del mismo donante por aféresis antes de la movilización de G-CSF.

Objetivo primario: Evaluar si la administración de un injerto de células madre de sangre periférica con depleción de células T seleccionadas para CD34+ con una infusión concomitante de células T de donante no movilizado a una dosis que coincida con la dosis de células T que se infunde en un trasplante de médula ósea histórico las cohortes reducirán la incidencia de cGVHD al cabo de 1 año a la observada con un trasplante de médula ósea convencional (50 por ciento) sin aumentar el riesgo de fracaso del injerto. Este diseño de ensayo permitirá que el ensayo se detenga antes si es poco probable que hayamos reducido la proporción de cGVHD de un año al 50 por ciento o si la tasa combinada de eventos por injerto fallido del donante o mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) en el día 100 supera el 20 por ciento. .

El criterio principal de valoración de este estudio será cGVHD en el día 365.

Los criterios de valoración secundarios incluyen la mortalidad relacionada con el trasplante, el injerto, el grado de quimerismo donante-huésped, la incidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica, la morbilidad relacionada con el trasplante y la supervivencia global. La calidad de vida relacionada con la salud también se evaluará como una medida de resultado secundaria antes del trasplante, 30 y 100 días después del trasplante y cada 6 meses hasta 5 años después del trasplante.