Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bei schwerer aplastischer Anämie und anderen Knochenmarkinsuffizienz-Syndromen unter Verwendung von G-CSF-mobilisierten CD34+-selektierten hämatopoetischen Vorläuferzellen, die zusammen mit einer reduzierten Dosis nicht-mobilisierter Spender-T-Zellen infundiert wurden

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) kann Patienten mit einer Vielzahl von Knochenmarkversagenssyndromen (BMFS) heilen, einschließlich schwerer aplastischer Anämie (SAA), paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) in Verbindung mit Zytopenien. Patienten mit BMFS wurden traditionell mit Knochenmark (BM) als Stammzellquelle transplantiert. Obwohl eine chronische Graft-versus-Host-Disease (cGVHD) bei BM weniger häufig auftritt als bei Transplantationen von mobilisierten peripheren Blutstammzellen (PBSC) mit Filgrastim (G-CSF), weisen BM-Allotransplantate eine niedrigere Anzahl von CD34+-Vorläuferzellen auf, was das Risiko einer Transplantatabstoßung stark erhöht transfundierte BMFS-Patienten auf 15-20%. Um dieses Risiko zu überwinden, entwickelte unsere Gruppe einen neuartigen Transplantationsansatz für Patienten mit hohem Risiko für eine Transplantatabstoßung, bei dem Cyclophosphamid, Fludarabin und Anti-Thymozytenglobulin (ATG)-Konditionierung gefolgt von einer Infusion eines CD34+-Zell-reichen, T-Zell-übersättigten G-CSF verwendet wurden mobilisiertes PBSC-Allotransplantat. Bemerkenswerterweise trat bei 56 aufeinanderfolgenden BMFS-Patienten mit mehreren Risikofaktoren für eine Transplantatabstoßung, die sich diesem Transplantationsansatz unterzogen, keine Transplantatabstoßung auf, wobei alle Patienten einen vollständigen lymphohämatopoetischen Spenderchimärismus erreichten. Unglücklicherweise hatten Empfänger von G-CSF-mobilisierten PBSC eine höhere Inzidenz von cGVHD als in der Vergangenheit bei BM-Transplantationen beobachtet wurde (72 % vs. 50 % kumulative Inzidenz von cGVHD nach 1 Jahr). Mit G-CSF mobilisierte PBSC-Transplantate enthielten etwa eine 20-fach höhere Dosis an T-Zellen, die eine Zytokin-Polarisierung vom TH-2-Typ durchlaufen hatten, ein Faktor, der wahrscheinlich zu dieser hohen Inzidenz von cGVHD beigetragen hat. In diesem Protokoll versuchen wir, Transplantatversagen zu verhindern und die Inzidenz von cGVHD zu reduzieren, indem wir eine große Anzahl von CD34+-selektierten PBSC transplantieren, die mit einer reduzierten Dosis nicht mobilisierter Spender-T-Zellen infundiert werden, die keine TH-2-Zytokin-Polarisierung durchlaufen haben .

Patienten mit BMFS mit hohem Risiko für eine Transplantatabstoßung werden einer allogenen Stammzelltransplantation von einem HLA-identischen Geschwister oder einem passenden, nicht verwandten Spender unterzogen, wobei das identische Konditionierungsschema verwendet wird, das in Protokoll 99-H-0050 verwendet wird. Unter Verwendung des Miltenyi CliniMACs-Systems erhalten die Empfänger am Tag 0 ein Allotransplantat, das Spender-CD34+-Zellen enthält, die nach der G-CSF-Mobilisierung positiv selektiert und von T-Zellen befreit wurden (CD34+-Zelldosis von 5 x 106 CD34+-Zellen/kg Empfänger), kombiniert mit 2 x 107 Zellen/kg nicht mobilisierte CD3+ T-Zellen, die vor der G-CSF-Mobilisierung vom selben Spender durch Apherese gesammelt und kryokonserviert wurden.

Primäres Ziel: Bewertung, ob die Verabreichung eines CD34+-selektierten, T-Zell-depletierten peripheren Blutstammzelltransplantats mit einer begleitenden Infusion von nicht mobilisierten Spender-T-Zellen in einer Dosis, die der T-Zell-Dosis entspricht, die bei historischen Knochenmarktransplantationen infundiert wird, verabreicht wird Kohorten werden die Inzidenz von cGVHD nach 1 Jahr auf die bei einer konventionellen Knochenmarktransplantation beobachtete (50 %) reduzieren, ohne das Risiko eines Transplantatversagens zu erhöhen. Dieses Studiendesign ermöglicht es, die Studie vorzeitig zu beenden, wenn es unwahrscheinlich ist, dass wir den Anteil der einjährigen cGVHD auf 50 % reduziert haben, oder wenn die kombinierte Ereignisrate für fehlgeschlagene Spendertransplantation oder behandlungsbedingte Mortalität (TRM) am Tag 100 20 % übersteigt. .

Der primäre Endpunkt dieser Studie wird cGVHD an Tag 365 sein.

Sekundäre Endpunkte umfassen transplantationsbedingte Mortalität, Engraftment, Grad des Spender-Wirt-Chimärismus, Inzidenz akuter und chronischer Graft-versus-Host-Disease (cGVHD), transplantationsbedingte Morbidität und Gesamtüberleben. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird auch als sekundäres Ergebnismaß vor der Transplantation, 30 und 100 Tage nach der Transplantation und alle 6 Monate bis 5 Jahre nach der Transplantation bewertet.

Patienten mit BMFS mit hohem Risiko für eine Transplantatabstoßung werden einer allogenen Stammzelltransplantation von einem HLA-identischen Geschwister oder einem passenden, nicht verwandten Spender unterzogen, wobei das identische Konditionierungsschema verwendet wird, das in Protokoll 99-H-0050 verwendet wird. Unter Verwendung des Miltenyi CliniMACs-Systems erhalten die Empfänger am Tag 0 ein Allotransplantat, das Spender-CD34+-Zellen enthält, die nach der G-CSF-Mobilisierung positiv selektiert und von T-Zellen befreit wurden (CD34+-Zelldosis von 5 mal 10(6) CD34+-Zellen/kg Empfänger ) kombiniert mit 2 mal 10(7) Zellen/kg nicht mobilisierter CD3+ T-Zellen, die zuvor von demselben Spender durch Apherese vor der G-CSF-Mobilisierung gesammelt und kryokonserviert wurden.

Primäres Ziel: Bewertung, ob die Verabreichung eines CD34+-selektierten, T-Zell-depletierten peripheren Blutstammzelltransplantats mit einer begleitenden Infusion von nicht mobilisierten Spender-T-Zellen in einer Dosis, die der T-Zell-Dosis entspricht, die bei historischen Knochenmarktransplantationen infundiert wird, verabreicht wird Kohorten werden die Inzidenz von cGVHD nach 1 Jahr auf die bei einer herkömmlichen Knochenmarktransplantation beobachtete (50 Prozent) reduzieren, ohne das Risiko eines Transplantatversagens zu erhöhen. Dieses Studiendesign ermöglicht es, die Studie vorzeitig zu beenden, wenn es unwahrscheinlich ist, dass wir den Anteil der einjährigen cGVHD auf 50 Prozent reduziert haben, oder wenn die kombinierte Ereignisrate für fehlgeschlagene Spendertransplantation oder behandlungsbedingte Mortalität (TRM) am Tag 100 20 Prozent übersteigt .

Der primäre Endpunkt dieser Studie wird cGVHD an Tag 365 sein.

Sekundäre Endpunkte umfassen transplantationsbedingte Mortalität, Transplantation, Grad des Spender-Wirt-Chimärismus, Inzidenz akuter und chronischer Graft-versus-Host-Disease (GVHD), transplantationsbedingte Morbidität und Gesamtüberleben. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird auch als sekundäres Ergebnismaß vor der Transplantation, 30 und 100 Tage nach der Transplantation und alle 6 Monate bis 5 Jahre nach der Transplantation bewertet.