Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie voor ernstige aplastische anemie en andere beenmergfalensyndromen met behulp van G-CSF gemobiliseerde CD34+ geselecteerde hematopoëtische voorlopercellen, samen geïnfundeerd met een verlaagde dosis niet-gemobiliseerde donor-T-cellen

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (aHSCT) kan patiënten genezen met verschillende beenmergfalensyndromen (BMFS), waaronder ernstige aplastische anemie (SAA), paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) of myelodysplastisch syndroom (MDS) geassocieerd met cytopenieën. Patiënten met BMFS zijn van oudsher getransplanteerd met beenmerg (BM) als stamcelbron. Hoewel chronische graft-versus-host-ziekte (cGVHD) minder vaak voorkomt bij BM in vergelijking met filgrastim (G-CSF) gemobiliseerde perifere bloedstamceltransplantaties (PBSC), hebben BM-allotransplantaten een lager aantal CD34+-voorlopercellen, wat het risico op transplantaatafstoting in zwaar getransfundeerde BMFS-patiënten tot 15-20%. Om dit risico te ondervangen, ontwikkelde onze groep een nieuwe transplantatiebenadering voor patiënten met een hoog risico op transplantaatafstoting die gebruik maakte van cyclofosfamide, fludarabine en anti-thymocytenglobuline (ATG)-conditionering gevolgd door infusie van een CD34+-celrijke, T-celrijke G-CSF. gemobiliseerde PBSC allograft. Opmerkelijk is dat bij 56 opeenvolgende BMFS-patiënten die meerdere risicofactoren hadden voor transplantaatafstoting die deze transplantatiebenadering ondergingen, geen transplantaatafstoting optrad, waarbij alle patiënten volledig donorlymfohematopoëtisch chimerisme bereikten. Helaas hadden ontvangers van G-CSF-gemobiliseerde PBSC een hogere incidentie van cGVHD dan in het verleden is waargenomen bij BM-transplantatie (respectievelijk 72% vs. 50% cumulatieve incidentie van cGVHD na 1 jaar). Door G-CSF gemobiliseerde PBSC-transplantaten bevatten ongeveer een 20-voudig hogere dosis T-cellen die een TH-2-type cytokinepolarisatie hadden ondergaan, een factor die waarschijnlijk bijdroeg aan deze hoge incidentie van cGVHD. In dit protocol proberen we transplantaatfalen te voorkomen en de incidentie van cGVHD te verminderen door grote aantallen CD34+ geselecteerde PBSC te transplanteren met een verlaagde dosis niet-gemobiliseerde donor-T-cellen die geen TH-2-cytokinepolarisatie hebben ondergaan .

Proefpersonen met BMFS die een hoog risico lopen op transplantaatafstoting zullen een allogene stamceltransplantatie ondergaan van een HLA-identieke broer of zus of een niet-verwante donor matchen met behulp van het identieke conditioneringsregime dat wordt gebruikt in protocol 99-H-0050. Met behulp van het Miltenyi CliniMACs-systeem ontvangen ontvangers op dag 0 een allotransplantaat met CD34+-donorcellen die positief zijn geselecteerd en T-cel-depletie na G-CSF-mobilisatie (doeldosis CD34+-cellen van 5 x 106 CD34+-cellen/kg ontvanger) in combinatie met 2 x 107 cellen/kg niet-gemobiliseerde CD3+ T-cellen die eerder zijn verzameld en ingevroren van dezelfde donor door middel van aferese voorafgaand aan G-CSF-mobilisatie.

Primaire doelstelling: evalueren of een CD34+-geselecteerd, T-cel-verarmd perifeer bloedstamceltransplantaat wordt toegediend met een gelijktijdige infusie van niet-gemobiliseerde donor-T-cellen in een dosis die overeenkomt met de T-celdosis die wordt geïnfundeerd bij historische beenmergtransplantatie cohorten zullen de incidentie van cGVHD na 1 jaar verminderen tot die waargenomen bij een conventionele beenmergtransplantatie (50%) zonder het risico op transplantaatfalen te vergroten. Dankzij deze onderzoeksopzet kan de studie vroegtijdig worden stopgezet als het onwaarschijnlijk is dat we het aandeel van één jaar cGVHD hebben teruggebracht tot 50% of als het gecombineerde voorvalpercentage voor mislukte donortransplantatie of behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) op dag 100 hoger is dan 20% .

Het primaire eindpunt van deze studie is cGVHD op dag 365.

Secundaire eindpunten zijn transplantatiegerelateerde mortaliteit, implantatie, mate van donor-gastheerchimerisme, incidentie van acute en chronische graft-versus-host-ziekte (cGVHD), transplantatiegerelateerde morbiditeit en algehele overleving. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal ook worden beoordeeld als secundaire uitkomstmaat vóór transplantatie, 30 en 100 dagen na transplantatie, en elke 6 maanden tot 5 jaar na transplantatie.

Proefpersonen met BMFS die een hoog risico lopen op transplantaatafstoting zullen een allogene stamceltransplantatie ondergaan van een HLA-identieke broer of zus of een niet-verwante donor matchen met behulp van het identieke conditioneringsregime dat wordt gebruikt in protocol 99-H-0050. Met behulp van het Miltenyi CliniMACs-systeem ontvangen ontvangers op dag 0 een allotransplantaat met CD34+-donorcellen die positief zijn geselecteerd en T-cel-depletie na G-CSF-mobilisatie (doeldosis CD34+-cellen van 5 keer 10(6) CD34+-cellen/kg ontvanger ) gecombineerd met 2 maal 10(7) cellen/kg niet-gemobiliseerde CD3+ T-cellen die eerder zijn verzameld en ingevroren van dezelfde donor door middel van aferese voorafgaand aan G-CSF-mobilisatie.

Primaire doelstelling: evalueren of een CD34+-geselecteerd, T-cel-verarmd perifeer bloedstamceltransplantaat wordt toegediend met een gelijktijdige infusie van niet-gemobiliseerde donor-T-cellen in een dosis die overeenkomt met de T-celdosis die wordt geïnfundeerd bij historische beenmergtransplantatie cohorten zullen de incidentie van cGVHD na 1 jaar verminderen tot die waargenomen bij een conventionele beenmergtransplantatie (50 procent) zonder het risico op transplantaatfalen te verhogen. Dankzij deze onderzoeksopzet kan de studie vroegtijdig worden stopgezet als het onwaarschijnlijk is dat we het aandeel van één jaar cGVHD hebben teruggebracht tot 50 procent of als het gecombineerde gebeurtenispercentage voor mislukte donortransplantatie of behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) op dag 100 hoger is dan 20 procent .

Het primaire eindpunt van deze studie is cGVHD op dag 365.

Secundaire eindpunten zijn onder meer transplantatiegerelateerde mortaliteit, implantatie, mate van donor-gastheerchimerisme, incidentie van acute en chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD), transplantatiegerelateerde morbiditeit en algehele overleving. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal ook worden beoordeeld als secundaire uitkomstmaat vóór transplantatie, 30 en 100 dagen na transplantatie en elke 6 maanden tot 5 jaar na transplantatie.