Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour l'anémie aplasique sévère et d'autres syndromes d'insuffisance de la moelle osseuse à l'aide de cellules précurseurs hématopoïétiques sélectionnées CD34 + mobilisées par G-CSF co-infusées avec une dose réduite de cellules T de donneurs non mobilisés

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT) peut guérir les patients atteints de divers syndromes d'insuffisance médullaire (BMFS), notamment l'anémie aplasique sévère (AAS), l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ou le syndrome myélodysplasique (SMD) associé à des cytopénies. Les patients atteints de BMFS ont traditionnellement été transplantés avec de la moelle osseuse (BM) comme source de cellules souches. Bien que la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) survienne moins fréquemment avec la MB par rapport aux greffes de cellules souches du sang périphérique mobilisées par le filgrastim (G-CSF), les allogreffes de MB ont un nombre de cellules progénitrices CD34+ plus faible, ce qui augmente le risque de rejet de greffe patients BMFS transfusés à 15-20 %. Pour surmonter ce risque, notre groupe a développé une nouvelle approche de greffe pour les patients à haut risque de rejet de greffe qui utilisait le conditionnement de cyclophosphamide, de fludarabine et de globuline anti-thymocyte (ATG) suivi d'une perfusion d'un G-CSF riche en cellules CD34+ et riche en cellules T. allogreffe PBSC mobilisée. Remarquablement, chez 56 patients BMFS consécutifs qui présentaient de multiples facteurs de risque de rejet de greffe et qui ont subi cette approche de greffe, le rejet de greffe ne s'est pas produit, tous les patients atteignant un chimérisme lymphohématopoïétique complet du donneur. Malheureusement, les receveurs de PBSC mobilisés par le G-CSF avaient une incidence plus élevée de cGVHD que ce qui a été historiquement observé avec la transplantation de BM (72 % contre 50 % d'incidence cumulée de cGVHD à 1 an respectivement). Les greffes de PBSC mobilisées par le G-CSF contenaient environ une dose 20 fois plus élevée de lymphocytes T qui avaient subi une polarisation de cytokine de type TH-2, un facteur qui a probablement contribué à cette incidence élevée de cGVHD. Dans ce protocole, nous tentons de prévenir l'échec de la greffe et de réduire l'incidence de la GVHD en transplantant un grand nombre de PBSC sélectionnés CD34 + co-infusés avec une dose réduite de cellules T non mobilisées du donneur qui n'ont pas subi de polarisation des cytokines TH-2 .

Les sujets atteints de BMFS à haut risque de rejet de greffe subiront une allogreffe de cellules souches d'un frère ou d'une sœur HLA identique ou d'un donneur non apparenté correspondant en utilisant le régime de conditionnement identique utilisé dans le protocole 99-H-0050. En utilisant le système Miltenyi CliniMACs, les receveurs recevront une allogreffe au jour 0 contenant des cellules CD34+ du donneur qui ont été positivement sélectionnées et appauvries en lymphocytes T suite à la mobilisation du G-CSF (dose cible de cellules CD34+ de 5 x 106 cellules CD34+/kg receveur) combinées avec 2 x 107 cellules/kg de lymphocytes T CD3+ non mobilisés préalablement collectés et cryoconservés du même donneur par aphérèse avant la mobilisation du G-CSF.

Objectif principal : Évaluer si l'administration d'une greffe de cellules souches sanguines périphériques appauvries en lymphocytes T sélectionnées CD34+ avec une perfusion concomitante de lymphocytes T non mobilisés d'un donneur à une dose qui correspond à la dose de lymphocytes T qui est perfusée lors d'une greffe de moelle osseuse historique permettra de réduire l'incidence de la GVHDc à 1 an à celle observée avec une greffe de moelle osseuse conventionnelle (50 %) sans augmenter le risque d'échec du greffon. Cette conception d'essai permettra à l'essai de s'arrêter prématurément s'il est peu probable que nous ayons réduit la proportion de GVHDc sur un an à 50 % ou si le taux d'événements combinés pour l'échec de la greffe du donneur ou la mortalité liée au traitement (TRM) au jour 100 dépasse 20 % .

Le critère d'évaluation principal de cette étude sera la cGVHD au jour 365.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la mortalité liée à la greffe, la prise de greffe, le degré de chimérisme donneur-hôte, l'incidence de la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD), la morbidité liée à la greffe et la survie globale. La qualité de vie liée à la santé sera également évaluée en tant que critère de jugement secondaire avant la greffe, 30 et 100 jours après la greffe, et tous les 6 mois jusqu'à 5 ans après la greffe.

Les sujets atteints de BMFS à haut risque de rejet de greffe subiront une allogreffe de cellules souches d'un frère ou d'une sœur HLA identique ou d'un donneur non apparenté en utilisant le régime de conditionnement identique utilisé dans le protocole 99-H-0050. En utilisant le système Miltenyi CliniMACs, les receveurs recevront une allogreffe au jour 0 contenant des cellules CD34+ du donneur qui ont été positivement sélectionnées et appauvries en lymphocytes T suite à la mobilisation du G-CSF (dose cible de cellules CD34+ de 5 fois 10(6) cellules CD34+/kg receveur ) associé à 2 fois 10(7) cellules/kg de lymphocytes T CD3+ non mobilisés préalablement prélevés et cryoconservés du même donneur par aphérèse avant mobilisation du G-CSF.

Objectif principal : Évaluer si l'administration d'une greffe de cellules souches sanguines périphériques appauvries en lymphocytes T sélectionnées CD34+ avec une perfusion concomitante de lymphocytes T non mobilisés d'un donneur à une dose qui correspond à la dose de lymphocytes T qui est perfusée lors d'une greffe de moelle osseuse historique cohortes réduiront l'incidence de la GVHDc à 1 an par rapport à celle observée avec une greffe de moelle osseuse conventionnelle (50 %) sans augmenter le risque d'échec de la greffe. Cette conception de l'essai permettra à l'essai de s'arrêter tôt s'il est peu probable que nous ayons réduit la proportion de GVHDc sur un an à 50 % ou si le taux d'événements combinés pour l'échec de la greffe du donneur ou la mortalité liée au traitement (TRM) au jour 100 dépasse 20 % .

Le critère d'évaluation principal de cette étude sera la cGVHD au jour 365.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la mortalité liée à la greffe, la prise de greffe, le degré de chimérisme donneur-hôte, l'incidence de la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte (GVHD), la morbidité liée à la greffe et la survie globale. La qualité de vie liée à la santé sera également évaluée en tant que critère de jugement secondaire avant la greffe, 30 et 100 jours après la greffe et tous les 6 mois jusqu'à 5 ans après la greffe.