Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche per anemia aplastica grave e altre sindromi da insufficienza midollare utilizzando cellule precursori emopoietiche CD34+ mobilizzate con G-CSF co-infuse con una dose ridotta di cellule T di donatore non mobilizzato

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (aHSCT) può curare i pazienti con una varietà di sindromi da insufficienza del midollo osseo (BMFS) tra cui grave anemia aplastica (SAA), emoglobinuria parossistica notturna (PNH) o sindrome mielodisplastica (MDS) associata a citopenie. I pazienti con BMFS sono stati tradizionalmente trapiantati con midollo osseo (BM) come fonte di cellule staminali. Sebbene la malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD) si verifichi meno comunemente con BM rispetto ai trapianti di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) mobilizzate con filgrastim (G-CSF), gli allotrapianti di BM hanno un numero inferiore di cellule progenitrici CD34+, che aumenta il rischio di rigetto del trapianto pazienti BMFS trasfusi al 15-20%. Per superare questo rischio, il nostro gruppo ha sviluppato un nuovo approccio al trapianto per i pazienti ad alto rischio di rigetto del trapianto che utilizzava il condizionamento con ciclofosfamide, fludarabina e globulina anti-timocita (ATG) seguito dall'infusione di un G-CSF ricco di cellule T e ricco di cellule CD34+. allotrapianto PBSC mobilizzato. Sorprendentemente, in 56 pazienti con BMFS consecutivi che presentavano più fattori di rischio per il rigetto del trapianto sottoposti a questo approccio di trapianto, il rigetto del trapianto non si è verificato, con tutti i pazienti che hanno raggiunto il chimerismo linfoematopoietico del donatore completo. Sfortunatamente, i riceventi di PBSC mobilizzato con G-CSF avevano una maggiore incidenza di cGVHD rispetto a quanto storicamente osservato con il trapianto di BM (rispettivamente 72% vs. 50% di incidenza cumulativa di cGVHD a 1 anno). I trapianti di PBSC mobilizzati con G-CSF contenevano una dose circa 20 volte superiore di cellule T che avevano subito una polarizzazione delle citochine di tipo TH-2, un fattore che probabilmente ha contribuito a questa elevata incidenza di cGVHD. In questo protocollo, tentiamo di prevenire il fallimento del trapianto e di ridurre l'incidenza di cGVHD trapiantando un numero elevato di PBSC selezionate CD34 + co-infuse con una dose ridotta di cellule T del donatore non mobilizzate che non hanno subito una polarizzazione delle citochine TH-2 .

I soggetti con BMFS ad alto rischio di rigetto del trapianto saranno sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche da un fratello HLA identico o da un donatore non imparentato utilizzando lo stesso regime di condizionamento utilizzato nel protocollo 99-H-0050. Utilizzando il sistema Miltenyi CliniMACs, i riceventi riceveranno un allotrapianto il giorno 0 contenente cellule CD34+ del donatore che sono state selezionate positivamente e linfociti T impoveriti in seguito alla mobilizzazione del G-CSF (dose obiettivo di cellule CD34+ di 5 x 106 cellule CD34+/kg ricevente) in combinazione con 2 x 107 cellule/kg di cellule T CD3+ non mobilizzate precedentemente raccolte e criopreservate dallo stesso donatore mediante aferesi prima della mobilizzazione del G-CSF.

Obiettivo primario: valutare se somministrare un innesto di cellule staminali del sangue periferico depleto di linfociti T CD34+ selezionati con una concomitante infusione di linfociti T di donatore non mobilizzato a una dose che corrisponda alla dose di linfociti T infusa nel trapianto storico di midollo osseo le coorti ridurranno l'incidenza di cGVHD a 1 anno a quella osservata con un trapianto di midollo osseo convenzionale (50%) senza aumentare il rischio di fallimento del trapianto. Questo disegno dello studio consentirà l'interruzione anticipata dello studio se è improbabile che abbiamo ridotto la percentuale di cGVHD a un anno al 50% o se il tasso combinato di eventi per attecchimento da donatore fallito o mortalità correlata al trattamento (TRM) al giorno 100 supera il 20% .

L'endpoint primario di questo studio sarà cGVHD al giorno 365.

Gli endpoint secondari includono la mortalità correlata al trapianto, l'attecchimento, il grado di chimerismo donatore-ospite, l'incidenza di malattia acuta e cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD), la morbilità correlata al trapianto e la sopravvivenza globale. La qualità della vita correlata alla salute sarà valutata anche come misura di esito secondaria prima del trapianto, 30 e 100 giorni dopo il trapianto e ogni 6 mesi fino a 5 anni dopo il trapianto.

I soggetti con BMFS ad alto rischio di rigetto del trapianto saranno sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche da un fratello HLA identico o da un donatore non imparentato utilizzando lo stesso regime di condizionamento utilizzato nel protocollo 99-H-0050. Utilizzando il sistema Miltenyi CliniMACs, i riceventi riceveranno un allotrapianto il giorno 0 contenente cellule CD34+ del donatore che sono state selezionate positivamente e linfociti T impoveriti in seguito alla mobilizzazione del G-CSF (obiettivo dose di cellule CD34+ di 5 volte 10(6) cellule CD34+/kg ricevente ) combinato con 2 volte 10(7) cellule/kg di cellule T CD3+ non mobilizzate precedentemente raccolte e criopreservate dallo stesso donatore mediante aferesi prima della mobilizzazione del G-CSF.

Obiettivo primario: valutare se somministrare un innesto di cellule staminali del sangue periferico depleto di linfociti T CD34+ selezionati con una concomitante infusione di linfociti T di donatore non mobilizzato a una dose che corrisponda alla dose di linfociti T infusa nel trapianto storico di midollo osseo le coorti ridurranno l'incidenza di cGVHD a 1 anno a quella osservata con un trapianto di midollo osseo convenzionale (50%) senza aumentare il rischio di fallimento del trapianto. Questo disegno dello studio consentirà l'interruzione anticipata dello studio se è improbabile che abbiamo ridotto la percentuale di cGVHD a un anno al 50% o se il tasso combinato di eventi per attecchimento da donatore fallito o mortalità correlata al trattamento (TRM) al giorno 100 supera il 20% .

L'endpoint primario di questo studio sarà cGVHD al giorno 365.

Gli endpoint secondari includono la mortalità correlata al trapianto, l'attecchimento, il grado di chimerismo donatore-ospite, l'incidenza di malattia acuta e cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD), la morbilità correlata al trapianto e la sopravvivenza globale. La qualità della vita correlata alla salute sarà valutata anche come misura di esito secondaria prima del trapianto, 30 e 100 giorni dopo il trapianto e ogni 6 mesi fino a 5 anni dopo il trapianto.