Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto vaikeaan aplastiseen anemiaan ja muihin luuydinvajausoireyhtymiin käyttämällä G-CSF-mobilisoituja CD34+-valikoituja hematopoieettisia esiastesoluja infusoituneena pienemmän annoksen ei-mobilisoituja luovuttaja-T-soluja

Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (aHSCT) voi parantaa potilaita, joilla on useita luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymiä (BMFS), mukaan lukien vaikea aplastinen anemia (SAA), kohtauksellinen yöllinen hemoglobinuria (PNH) tai myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), joka liittyy sytopeniaan. BMFS-potilaille on perinteisesti siirretty luuydintä (BM) kantasolulähteenä. Vaikka kroonista siirrännäistä isäntäsolua (cGVHD) esiintyy harvemmin BM:n yhteydessä verrattuna filgrastiimilla (G-CSF) mobilisoituihin perifeeristen veren kantasolujen (PBSC) siirtoihin, BM-allografteilla on pienempi CD34+-kantasolujen määrä, mikä lisää merkittävästi siirteen hylkimisreaktion riskiä. verensiirtoa saaneista BMFS-potilaista 15-20 %. Tämän riskin voittamiseksi ryhmämme kehitti potilaille, joilla oli suuri siirteen hylkimisreaktion riski, uuden siirtomenetelmän, jossa käytettiin syklofosfamidia, fludarabiinia ja anti-tymosyyttiglobuliinia (ATG) hoitavaa hoitoa, jota seurasi CD34+-soluja sisältävän T-soluja sisältävän G-CSF:n infuusio. mobilisoitu PBSC-allografti. On huomattava, että 56 peräkkäisessä BMFS-potilaassa, joilla oli useita siirteen hylkimisen riskitekijöitä ja joille tehtiin tämä siirtomenetelmä, siirteen hylkimistä ei tapahtunut, ja kaikki potilaat saavuttivat täydellisen luovuttajan lymfohematopoieettisen kimerismin. Valitettavasti G-CSF:n mobilisoidun PBSC:n vastaanottajilla oli suurempi cGVHD:n ilmaantuvuus kuin on historiallisesti havaittu BM-transplantaation yhteydessä (72 % vs. 50 % kumulatiivinen cGVHD:n esiintyvyys 1 vuoden kohdalla). G-CSF:llä mobilisoidut PBSC-siirteet sisälsivät noin 20 kertaa suuremman annoksen T-soluja, jotka olivat läpikäyneet TH-2-tyypin sytokiinipolarisaation, tekijä, joka todennäköisesti vaikutti tähän korkeaan cGVHD:n esiintyvyyteen. Tässä protokollassa pyrimme ehkäisemään siirteen epäonnistumista ja vähentämään cGVHD:n ilmaantuvuutta siirtämällä suuria määriä CD34+-valikoituja PBSC:itä, joihin on yhdistetty pienempi annos ei-mobilisoituja luovuttajien T-soluja, jotka eivät ole läpikäyneet TH-2-sytokiinipolarisaatiota. .

Potilaille, joilla on BMFS:n suuri riski siirrännäisen hylkimisreaktioon, suoritetaan allogeeninen kantasolusiirto HLA:n identtisestä sisaruksesta tai vastaavasta riippumattomasta luovuttajasta käyttäen identtistä hoito-ohjelmaa, jota käytetään protokollassa 99-H-0050. Miltenyi CliniMACs -järjestelmää käyttämällä vastaanottajat saavat allograftin päivänä 0, joka sisältää luovuttaja-CD34+-soluja, jotka on positiivisesti valittu ja T-solut poistettu G-CSF-mobilisaation jälkeen (tavoite CD34+-soluannos 5 x 106 CD34+-solua/kg vastaanottajaa) yhdistettynä 2 x 107 solua/kg ei-mobilisoituja CD3+-T-soluja, jotka on aiemmin kerätty ja kylmäsäilytetty samalta luovuttajalta afereesilla ennen G-CSF-mobilisaatiota.

Ensisijainen tavoite: Arvioida, annetaanko CD34+-valitun, T-soluista tyhjennetyn perifeerisen veren kantasolusiirteen ja samanaikaisen ei-mobilisoituneiden luovuttajan T-solujen infuusion annoksella, joka vastaa historiallisessa luuydinsiirrossa infusoitua T-soluannosta kohortit vähentävät cGVHD:n ilmaantuvuutta 1 vuoden kohdalla tavanomaisella luuydinsiirrolla havaittuun (50 %) lisäämättä siirteen epäonnistumisen riskiä. Tämä koesuunnitelma mahdollistaa tutkimuksen keskeyttämisen varhain, jos on epätodennäköistä, että olemme vähentäneet yhden vuoden cGVHD:n osuutta 50 prosenttiin tai jos epäonnistuneen luovuttajan siirron tai hoitoon liittyvän kuolleisuuden (TRM) yhdistetty tapahtumaprosentti päivänä 100 ylittää 20 %. .

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on cGVHD päivänä 365.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat siirtoon liittyvä kuolleisuus, siirto, luovuttaja-isäntäkimerismin aste, akuutin ja kroonisen käänteishyljintäsairauden (cGVHD) ilmaantuvuus, siirtoon liittyvä sairastuvuus ja kokonaiseloonjääminen. Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioidaan myös toissijaisena tulosmittauksena ennen siirtoa, 30 ja 100 päivää elinsiirron jälkeen ja 6 kuukauden välein aina 5 vuoteen elinsiirron jälkeen.

Potilaille, joilla on suuri siirteen hylkimisriski, tehdään allogeeninen kantasolusiirto HLA:n identtisestä sisaruksesta tai vastaavasta riippumattomasta luovuttajasta käyttäen identtistä hoito-ohjelmaa, jota käytetään protokollassa 99-H-0050. Miltenyi CliniMACs -järjestelmää käyttämällä vastaanottajat saavat allograftin päivänä 0, joka sisältää luovuttajan CD34+-soluja, jotka on positiivisesti valittu ja T-solut poistettu G-CSF-mobilisaation jälkeen (tavoite CD34+-soluannos 5 kertaa 10(6) CD34+-solua/kg vastaanottajaa ) yhdistettynä 2 kertaa 10 (7) solua/kg ei-mobilisoituja CD3+ T-soluja, jotka on kerätty ja kylmäsäilytetty samasta luovuttajasta afereesilla ennen G-CSF-mobilisaatiota.

Ensisijainen tavoite: Arvioida, annetaanko CD34+-valitun, T-soluista tyhjennetyn perifeerisen veren kantasolusiirteen ja samanaikaisen ei-mobilisoituneiden luovuttajan T-solujen infuusion annoksella, joka vastaa historiallisessa luuydinsiirrossa infusoitua T-soluannosta kohortit vähentävät cGVHD:n ilmaantuvuutta 1 vuoden kohdalla tavanomaisella luuydinsiirrolla havaittuun (50 prosenttia) lisäämättä siirteen epäonnistumisen riskiä. Tämä koesuunnitelma mahdollistaa tutkimuksen keskeyttämisen varhaisessa vaiheessa, jos on epätodennäköistä, että olemme vähentäneet yhden vuoden cGVHD:n osuutta 50 prosenttiin tai jos epäonnistuneen luovuttajan siirron tai hoitoon liittyvän kuolleisuuden (TRM) yhdistetty tapahtumaprosentti päivänä 100 ylittää 20 prosenttia .

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on cGVHD päivänä 365.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat siirtoon liittyvä kuolleisuus, istutus, luovuttaja-isäntäkimerismin aste, akuutin ja kroonisen käänteishyljintäsairauden (GVHD) ilmaantuvuus, siirtoon liittyvä sairastuvuus ja kokonaiseloonjääminen. Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioidaan myös toissijaisena tulosmittauksena ennen siirtoa, 30 ja 100 päivää elinsiirron jälkeen ja 6 kuukauden välein aina 5 vuoteen elinsiirron jälkeen.