Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for svær aplastisk anæmi og andre knoglemarvssvigtsyndromer ved brug af G-CSF-mobiliserede CD34+ udvalgte hæmatopoietiske prækursorceller co-infunderet med en reduceret dosis af ikke-mobiliserede donor-T-celler

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (aHSCT) kan helbrede patienter med en række forskellige knoglemarvssvigtsyndromer (BMFS), herunder svær aplastisk anæmi (SAA), paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) eller myelodysplastisk syndrom (MDS) forbundet med cytopenier. Patienter med BMFS er traditionelt blevet transplanteret med knoglemarv (BM) som stamcellekilde. Selvom kronisk graft versus host sygdom (cGVHD) forekommer mindre almindeligt med BM sammenlignet med filgrastim (G-CSF) mobiliserede perifere blodstamcelle (PBSC) transplantationer, har BM allotransplantater lavere CD34+ progenitorcelleantal, hvilket øger risikoen for graftafstødning i kraftigt transfunderede BMFS-patienter til 15-20%. For at overvinde denne risiko udviklede vores gruppe en ny transplantationstilgang til patienter med høj risiko for transplantatafstødning, der benyttede cyclophosphamid, fludarabin og anti-thymocytglobulin (ATG)-konditionering efterfulgt af infusion af en CD34+-celle-rig, T-celle-fyldt G-CSF mobiliseret PBSC allograft. Det er bemærkelsesværdigt, at hos 56 på hinanden følgende BMFS-patienter, som havde flere risikofaktorer for transplantatafstødning, som gennemgik denne transplantationstilgang, forekom transplantatafstødning ikke, hvor alle patienter opnåede fuldstændig donorlymfohæmatopoietisk kimærisme. Desværre havde modtagere af G-CSF-mobiliseret PBSC en højere forekomst af cGVHD, end der historisk er blevet observeret med BM-transplantation (72 % vs. 50 % kumulativ forekomst af cGVHD efter henholdsvis 1 år). G-CSF-mobiliserede PBSC-transplantater indeholdt ca. en 20 gange højere dosis af T-celler, der havde gennemgået en TH-2-type cytokinpolarisering, en faktor, som sandsynligvis bidrog til denne høje forekomst af cGVHD. I denne protokol forsøger vi at forhindre graftsvigt og reducere forekomsten af ​​cGVHD ved at transplantere et stort antal CD34+ udvalgte PBSC co-infunderet med en reduceret dosis af ikke-mobiliserede donor T-celler, der ikke har gennemgået en TH-2 cytokin polarisering .

Forsøgspersoner med BMFS med høj risiko for transplantatafstødning vil gennemgå allogen stamcelletransplantation fra en identisk HLA-søskende eller matche ikke-relateret donor ved at bruge det identiske konditioneringsregime, der anvendes i protokol 99-H-0050. Ved hjælp af Miltenyi CliniMACs-systemet vil modtagerne modtage et allotransplantat på dag 0 indeholdende donor-CD34+-celler, der er blevet positivt selekteret og T-celle-depleteret efter G-CSF-mobilisering (mål CD34+-celledosis på 5 x 106 CD34+-celler/kg modtager) kombineret med 2 x 107 celler/kg af ikke-mobiliserede CD3+ T-celler, der tidligere er opsamlet og kryokonserveret fra den samme donor ved aferese før G-CSF-mobilisering.

Primært mål: At evaluere, om indgivelse af et CD34+ udvalgt, T-celle-udtømt perifert blodstamcelletransplantat med en samtidig infusion af ikke-mobiliserede donor T-celler i en dosis, der matcher T-celledosis, der infunderes i historisk knoglemarvstransplantation kohorter vil reducere forekomsten af ​​cGVHD efter 1 år til den, der er observeret med en konventionel knoglemarvstransplantation (50%) uden at øge risikoen for transplantatsvigt. Dette forsøgsdesign vil gøre det muligt for forsøget at stoppe tidligt, hvis det er usandsynligt, at vi har reduceret andelen af ​​et års cGVHD til 50 %, eller hvis den kombinerede hændelsesrate for mislykket donorengraftment eller behandlingsrelateret dødelighed (TRM) på dag 100 overstiger 20 % .

Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være cGVHD på dag 365.

Sekundære endepunkter omfatter transplantationsrelateret mortalitet, engraftment, grad af donor-vært-kimerisme, forekomst af akut og kronisk graft versus host-sygdom (cGVHD), transplantationsrelateret morbiditet og overordnet overlevelse. Sundhedsrelateret livskvalitet vil også blive vurderet som et sekundært resultatmål før transplantation, 30 og 100 dage efter transplantation og hver 6. måned indtil 5 år efter transplantation.

Forsøgspersoner med BMFS med høj risiko for transplantatafstødning vil gennemgå allogen stamcelletransplantation fra en identisk HLA-søskende eller matche ikke-relateret donor ved at bruge det identiske konditioneringsregime, der anvendes i protokol 99-H-0050. Ved at bruge Miltenyi CliniMACs-systemet vil modtagerne modtage et allotransplantat på dag 0 indeholdende donor-CD34+-celler, der er blevet positivt selekteret og T-celle-depleteret efter G-CSF-mobilisering (mål CD34+-celledosis på 5 gange 10(6) CD34+-celler/kg modtager ) kombineret med 2 gange 10(7) celler/kg af ikke-mobiliserede CD3+ T-celler tidligere opsamlet og kryokonserveret fra den samme donor ved aferese før G-CSF-mobilisering.

Primært mål: At evaluere, om indgivelse af et CD34+ udvalgt, T-celle-udtømt perifert blodstamcelletransplantat med en samtidig infusion af ikke-mobiliserede donor T-celler i en dosis, der matcher T-celledosis, der infunderes i historisk knoglemarvstransplantation kohorter vil reducere forekomsten af ​​cGVHD efter 1 år til den, der er observeret med en konventionel knoglemarvstransplantation (50 procent) uden at øge risikoen for graftsvigt. Dette forsøgsdesign vil gøre det muligt for forsøget at stoppe tidligt, hvis det er usandsynligt, at vi har reduceret andelen af ​​et års cGVHD til 50 procent, eller hvis den kombinerede hændelsesrate for mislykket donorengraftment eller behandlingsrelateret dødelighed (TRM) på dag 100 overstiger 20 procent .

Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være cGVHD på dag 365.

Sekundære endepunkter omfatter transplantationsrelateret mortalitet, engraftment, grad af donor-vært-kimerisme, forekomst af akut og kronisk graft versus host-sygdom (GVHD), transplantationsrelateret morbiditet og overordnet overlevelse. Sundhedsrelateret livskvalitet vil også blive vurderet som et sekundært resultatmål før transplantation, 30 og 100 dage efter transplantation og hver 6. måned indtil 5 år efter transplantation.