Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon for alvorlig aplastisk anemi og andre benmargssviktsyndromer ved bruk av G-CSF mobiliserte CD34+ utvalgte hematopoetiske forløperceller co-infundert med en redusert dose av ikke-mobiliserte donor-T-celler

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (aHSCT) kan kurere pasienter med en rekke benmargssviktsyndromer (BMFS) inkludert alvorlig aplastisk anemi (SAA), paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) eller myelodysplastisk syndrom (MDS) assosiert med cytopenier. Pasienter med BMFS har tradisjonelt blitt transplantert med benmarg (BM) som stamcellekilde. Selv om kronisk graft versus host sykdom (cGVHD) forekommer sjeldnere med BM sammenlignet med filgrastim (G-CSF) mobiliserte perifere blodstamcelle (PBSC) transplantasjoner, har BM allografter lavere CD34+ progenitorcelletall, noe som øker risikoen for graftavstøtning i kraftig grad. transfunderte BMFS-pasienter til 15-20%. For å overvinne denne risikoen utviklet gruppen vår en ny transplantasjonstilnærming for pasienter med høy risiko for transplantatavstøtning som brukte cyklofosfamid, fludarabin og anti-tymocyttglobulin (ATG)-kondisjonering etterfulgt av infusjon av en CD34+-cellerik, T-cellefylt G-CSF mobilisert PBSC allograft. Bemerkelsesverdig nok, hos 56 påfølgende BMFS-pasienter som hadde flere risikofaktorer for graftavstøtning som gjennomgikk denne transplantasjonstilnærmingen, skjedde ikke graftavstøtning, med alle pasienter som oppnådde fullstendig donorlymfohematopoietisk kimærisme. Dessverre hadde mottakere av G-CSF mobilisert PBSC en høyere forekomst av cGVHD enn det som historisk er blitt observert med BM-transplantasjon (72 % vs. 50 % kumulativ forekomst av cGVHD etter henholdsvis 1 år). G-CSF-mobiliserte PBSC-transplantasjoner inneholdt omtrent en 20 ganger høyere dose av T-celler som hadde gjennomgått en TH-2-type cytokinpolarisering, en faktor som sannsynligvis bidro til denne høye forekomsten av cGVHD. I denne protokollen forsøker vi å forhindre graftsvikt og redusere forekomsten av cGVHD ved å transplantere et stort antall CD34+-selekterte PBSC co-infundert med en redusert dose av ikke-mobiliserte donor-T-celler som ikke har gjennomgått en TH-2-cytokinpolarisering .

Personer med BMFS med høy risiko for transplantatavstøtning vil gjennomgå allogen stamcelletransplantasjon fra et HLA-identisk søsken eller matche urelatert donor ved å bruke det identiske kondisjoneringsregimet brukt i protokoll 99-H-0050. Ved å bruke Miltenyi CliniMACs-systemet vil mottakerne motta et allograft på dag 0 som inneholder donor-CD34+-celler som har blitt positivt selektert og T-celle utarmet etter G-CSF-mobilisering (mål CD34+-celledose på 5 x 106 CD34+-celler/kg mottaker) kombinert med 2 x 107 celler/kg av ikke-mobiliserte CD3+ T-celler tidligere samlet og kryokonservert fra samme donor ved aferese før G-CSF-mobilisering.

Primært mål: Å evaluere om administrering av et CD34+-selektert, T-celle-utarmt perifert blodstamcelletransplantat med en samtidig infusjon av ikke-mobiliserte donor-T-celler i en dose som samsvarer med T-celledosen som infunderes i historisk benmargstransplantasjon kohorter vil redusere forekomsten av cGVHD ved 1 år til det som er observert med en konvensjonell benmargstransplantasjon (50 %) uten å øke risikoen for graftsvikt. Denne studiedesignen vil tillate at studien stopper tidlig hvis det er usannsynlig at vi har redusert andelen av ett års cGVHD til 50 % eller hvis den kombinerte hendelsesraten for mislykket donorengraftment eller behandlingsrelatert dødelighet (TRM) på dag 100 overstiger 20 % .

Det primære endepunktet for denne studien vil være cGVHD på dag 365.

Sekundære endepunkter inkluderer transplantasjonsrelatert dødelighet, engraftment, grad av donor-vert-kimerisme, forekomst av akutt og kronisk graft versus host-sykdom (cGVHD), transplantasjonsrelatert sykelighet og total overlevelse. Helserelatert livskvalitet vil også bli vurdert som et sekundært resultatmål før transplantasjon, 30 og 100 dager etter transplantasjon, og hver 6. måned til 5 år etter transplantasjon.

Personer med BMFS med høy risiko for transplantatavstøtning vil gjennomgå allogen stamcelletransplantasjon fra et HLA identisk søsken eller matche urelatert donor ved å bruke det identiske kondisjoneringsregimet brukt i protokoll 99-H-0050. Ved å bruke Miltenyi CliniMACs-systemet vil mottakerne motta et allograft på dag 0 som inneholder donor-CD34+-celler som er positivt selektert og T-celle utarmet etter G-CSF-mobilisering (mål CD34+-celledose på 5 ganger 10(6) CD34+-celler/kg mottaker ) kombinert med 2 ganger 10(7) celler/kg av ikke-mobiliserte CD3+ T-celler tidligere samlet og kryokonservert fra samme donor ved aferese før G-CSF-mobilisering.

Primært mål: Å evaluere om administrering av et CD34+-selektert, T-celle-utarmt perifert blodstamcelletransplantat med en samtidig infusjon av ikke-mobiliserte donor-T-celler i en dose som samsvarer med T-celledosen som infunderes i historisk benmargstransplantasjon kohorter vil redusere forekomsten av cGVHD ved 1 år til den som er observert med en konvensjonell benmargstransplantasjon (50 prosent) uten å øke risikoen for graftsvikt. Denne studiedesignen vil tillate at studien stopper tidlig hvis det er usannsynlig at vi har redusert andelen av ett års cGVHD til 50 prosent eller hvis den kombinerte hendelsesraten for mislykket donorengraftment eller behandlingsrelatert dødelighet (TRM) på dag 100 overstiger 20 prosent .

Det primære endepunktet for denne studien vil være cGVHD på dag 365.

Sekundære endepunkter inkluderer transplantasjonsrelatert dødelighet, engraftment, grad av donor-vert-kimerisme, forekomst av akutt og kronisk graft versus host disease (GVHD), transplantasjonsrelatert sykelighet og total overlevelse. Helserelatert livskvalitet vil også bli vurdert som et sekundært utfallsmål før transplantasjon, 30 og 100 dager etter transplantasjon og hver 6. måned til 5 år etter transplantasjon.