Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para anemia aplástica grave e outras síndromes de falência da medula óssea usando células precursoras hematopoiéticas CD34+ mobilizadas com G-CSF co-infundidas com uma dose reduzida de células T de doadores não mobilizadas

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT) pode curar pacientes com uma variedade de síndromes de insuficiência da medula óssea (BMFS), incluindo anemia aplástica grave (SAA), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) ou síndrome mielodisplásica (SMD) associada a citopenias. Pacientes com BMFS têm sido tradicionalmente transplantados com medula óssea (BM) como fonte de células-tronco. Embora a doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD) ocorra menos comumente com BM em comparação com transplantes de células-tronco do sangue periférico (PBSC) mobilizadas com filgrastim (G-CSF), os aloenxertos de BM têm números de células progenitoras CD34+ mais baixas, o que aumenta o risco de rejeição do enxerto em pacientes transfundidos BMFS para 15-20%. Para superar esse risco, nosso grupo desenvolveu uma nova abordagem de transplante para pacientes com alto risco de rejeição do enxerto que utilizou condicionamento com ciclofosfamida, fludarabina e globulina antitimócito (ATG) seguido de infusão de G-CSF rico em células T CD34+ aloenxerto PBSC mobilizado. Notavelmente, em 56 pacientes consecutivos com BMFS que apresentavam múltiplos fatores de risco para rejeição do enxerto submetidos a essa abordagem de transplante, a rejeição do enxerto não ocorreu, com todos os pacientes atingindo quimerismo linfohematopoiético completo do doador. Infelizmente, os receptores de PBSC mobilizado com G-CSF tiveram uma maior incidência de cGVHD do que historicamente observado com transplante de BM (72% vs. 50% de incidência cumulativa de cGVHD em 1 ano, respectivamente). Transplantes de PBSC mobilizados com G-CSF continham aproximadamente uma dose 20 vezes maior de células T que haviam sofrido uma polarização de citocina do tipo TH-2, um fator que provavelmente contribuiu para essa alta incidência de cGVHD. Neste protocolo, tentamos prevenir a falha do enxerto e reduzir a incidência de cGVHD transplantando um grande número de PBSC selecionadas CD34+ co-infundidas com uma dose reduzida de células T doadoras não mobilizadas que não sofreram uma polarização de citocina TH-2 .

Indivíduos com BMFS com alto risco de rejeição de enxerto serão submetidos a transplante alogênico de células-tronco de um irmão HLA idêntico ou doador não aparentado compatível usando o regime de condicionamento idêntico utilizado no protocolo 99-H-0050. Usando o sistema Miltenyi CliniMACs, os receptores receberão um aloenxerto no dia 0 contendo células CD34+ de doadores que foram selecionadas positivamente e células T esgotadas após mobilização de G-CSF (dose de células CD34+ alvo de 5 x 106 células CD34+/kg receptor) combinada com 2 x 107 células/kg de células T CD3+ não mobilizadas previamente coletadas e criopreservadas do mesmo doador por aférese antes da mobilização de G-CSF.

Objetivo primário: Avaliar se a administração de um enxerto de células T de sangue periférico depletado de células T CD34+ selecionado com uma infusão concomitante de células T de doadores não mobilizados em uma dose que corresponda à dose de células T que é infundida em transplante de medula óssea histórico as coortes reduzirão a incidência de cGVHD em 1 ano àquela observada com um transplante de medula óssea convencional (50%) sem aumentar o risco de falha do enxerto. Este projeto de estudo permitirá que o estudo pare mais cedo se for improvável que tenhamos reduzido a proporção de um ano de DECHc para 50% ou se a taxa de eventos combinados para enxerto de doador com falha ou mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) no dia 100 exceder 20% .

O endpoint primário deste estudo será cGVHD no dia 365.

Os desfechos secundários incluem mortalidade relacionada ao transplante, enxerto, grau de quimerismo doador-hospedeiro, incidência de doença aguda e crônica do enxerto versus hospedeiro (cGVHD), morbidade relacionada ao transplante e sobrevida geral. A qualidade de vida relacionada à saúde também será avaliada como uma medida de resultado secundário pré-transplante, 30 e 100 dias após o transplante e a cada 6 meses até 5 anos após o transplante.

Indivíduos com BMFS com alto risco de rejeição de enxerto serão submetidos a transplante alogênico de células-tronco de um irmão HLA idêntico ou doador não aparentado compatível usando o regime de condicionamento idêntico utilizado no protocolo 99-H-0050. Usando o sistema Miltenyi CliniMACs, os receptores receberão um aloenxerto no dia 0 contendo células CD34+ de doadores que foram selecionadas positivamente e células T esgotadas após mobilização de G-CSF (dose de células CD34+ alvo de 5 vezes 10(6) células CD34+/kg receptor ) combinado com 2 vezes 10(7) células/kg de células T CD3+ não mobilizadas previamente coletadas e criopreservadas do mesmo doador por aférese antes da mobilização de G-CSF.

Objetivo primário: Avaliar se a administração de um enxerto de células T de sangue periférico depletado de células T CD34+ selecionado com uma infusão concomitante de células T de doadores não mobilizados em uma dose que corresponda à dose de células T que é infundida em transplante de medula óssea histórico as coortes reduzirão a incidência de cGVHD em 1 ano àquela observada com um transplante de medula óssea convencional (50 por cento) sem aumentar o risco de falha do enxerto. Este projeto de estudo permitirá que o estudo pare mais cedo se for improvável que tenhamos reduzido a proporção de um ano de DECHc para 50 por cento ou se a taxa de eventos combinados para enxerto de doador com falha ou mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) no dia 100 exceder 20 por cento .

O endpoint primário deste estudo será cGVHD no dia 365.

Os desfechos secundários incluem mortalidade relacionada ao transplante, enxerto, grau de quimerismo doador-hospedeiro, incidência de doença aguda e crônica do enxerto versus hospedeiro (GVHD), morbidade relacionada ao transplante e sobrevida geral. A qualidade de vida relacionada à saúde também será avaliada como uma medida de resultado secundário pré-transplante, 30 e 100 dias após o transplante e a cada 6 meses até 5 anos após o transplante.