Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk pro těžkou aplastickou anémii a jiné syndromy selhání kostní dřeně pomocí G-CSF mobilizovaných CD34+ vybraných prekurzorových krvetvorných buněk spolu s infuzí se sníženou dávkou nemobilizovaných dárcovských T-buněk

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (aHSCT) může vyléčit pacienty s různými syndromy selhání kostní dřeně (BMFS) včetně těžké aplastické anémie (SAA), paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) nebo myelodysplastického syndromu (MDS) spojených s cytopeniemi. Pacientům s BMFS byla tradičně transplantována kostní dřeň (BM) jako zdroj kmenových buněk. Ačkoli chronická reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD) se u BM vyskytuje méně často ve srovnání s transplantáty periferních krevních kmenových buněk mobilizovaných filgrastimem (G-CSF), mají aloštěpy BM nižší počet progenitorových buněk CD34+, což výrazně zvyšuje riziko odmítnutí štěpu. transfundovaných pacientů s BMFS na 15–20 %. K překonání tohoto rizika vyvinula naše skupina nový transplantační přístup pro pacienty s vysokým rizikem odmítnutí štěpu, který využíval kondicionování cyklofosfamidem, fludarabinem a anti-thymocytárním globulinem (ATG) následovaným infuzí G-CSF bohatého na CD34+ buňky. mobilizovaný aloštěp PBSC. Je pozoruhodné, že u 56 po sobě jdoucích pacientů s BMFS, kteří měli více rizikových faktorů pro rejekci štěpu a kteří podstoupili tento transplantační přístup, k rejekci štěpu nedošlo, přičemž všichni pacienti dosáhli kompletního lymfohematopoetického chimérismu dárce. Bohužel příjemci PBSC mobilizovaných G-CSF měli vyšší výskyt cGVHD, než byl historicky pozorován u transplantace BM (72 % vs. 50 % kumulativní incidence cGVHD po 1 roce). Transplantáty PBSC mobilizované G-CSF obsahovaly přibližně 20krát vyšší dávku T-buněk, které prošly polarizací cytokinů typu TH-2, což je faktor, který pravděpodobně přispěl k tomuto vysokému výskytu cGVHD. V tomto protokolu se snažíme zabránit selhání štěpu a snížit výskyt cGVHD transplantací vysokého počtu CD34+ vybraných PBSC společně infuzí se sníženou dávkou nemobilizovaných dárcovských T-buněk, které neprošly polarizací cytokinů TH-2 .

Subjekty s BMFS s vysokým rizikem rejekce štěpu podstoupí alogenní transplantaci kmenových buněk od HLA identického sourozeneckého nebo nepříbuzného dárce s použitím stejného kondicionačního režimu použitého v protokolu 99-H-0050. Pomocí systému Miltenyi CliniMACs dostanou příjemci v den 0 aloštěp obsahující dárcovské CD34+ buňky, které byly pozitivně vybrány a T-buňky zbaveny po mobilizaci G-CSF (cílová dávka CD34+ buněk 5 x 106 CD34+ buněk/kg příjemce) v kombinaci s 2 x 107 buněk/kg nemobilizovaných CD3+ T-buněk předem odebraných a kryokonzervovaných od stejného dárce aferézou před mobilizací G-CSF.

Primární cíl: Zhodnotit, zda podání štěpu kmenových buněk periferní krve s deplecí CD34+ T-buněk se současnou infuzí nemobilizovaných dárcovských T-buněk v dávce, která odpovídá dávce T-buněk, která se podává infuzí při historické transplantaci kostní dřeně kohorty sníží incidenci cGVHD po 1 roce na incidenci pozorovanou u konvenční transplantace kostní dřeně (50 %) bez zvýšení rizika selhání štěpu. Tento design studie umožní předčasné ukončení studie, pokud je nepravděpodobné, že jsme snížili podíl jednoroční cGVHD na 50 % nebo pokud kombinovaná četnost případů neúspěšného přihojení dárce nebo mortality související s léčbou (TRM) v den 100 přesáhne 20 %. .

Primárním cílovým parametrem této studie bude cGVHD v den 365.

Sekundární koncové body zahrnují úmrtnost související s transplantací, přihojení štěpu, stupeň chimérismu dárce-hostitel, výskyt akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD), morbiditu související s transplantací a celkové přežití. Kvalita života související se zdravím bude také hodnocena jako sekundární výstupní měření před transplantací, 30 a 100 dnů po transplantaci a každých 6 měsíců až do 5 let po transplantaci.

Subjekty s BMFS s vysokým rizikem rejekce štěpu podstoupí alogenní transplantaci kmenových buněk od HLA identického sourozeneckého nebo nepříbuzného dárce s použitím stejného kondicionačního režimu použitého v protokolu 99-H-0050. Pomocí systému Miltenyi CliniMACs dostanou příjemci v den 0 aloštěp obsahující dárcovské CD34+ buňky, které byly pozitivně vybrány a T-buňky zbaveny po mobilizaci G-CSF (cílová dávka CD34+ buněk 5krát 10(6) CD34+ buněk/kg příjemce ) v kombinaci s 2krát 10(7) buňkami/kg nemobilizovaných CD3+ T-buněk předem odebraných a kryokonzervovaných od stejného dárce aferézou před mobilizací G-CSF.

Primární cíl: Zhodnotit, zda podání štěpu kmenových buněk periferní krve s deplecí CD34+ T-buněk se současnou infuzí nemobilizovaných dárcovských T-buněk v dávce, která odpovídá dávce T-buněk, která se podává infuzí při historické transplantaci kostní dřeně kohorty sníží incidenci cGVHD po 1 roce na incidenci pozorovanou u konvenční transplantace kostní dřeně (50 procent), aniž by se zvýšilo riziko selhání štěpu. Tento design studie umožní předčasné ukončení studie, pokud je nepravděpodobné, že jsme snížili podíl jednoroční cGVHD na 50 procent nebo pokud kombinovaná četnost případů neúspěšného přihojení dárce nebo mortality související s léčbou (TRM) v den 100 přesáhne 20 procent. .

Primárním cílovým parametrem této studie bude cGVHD v den 365.

Sekundární koncové body zahrnují úmrtnost související s transplantací, přihojení štěpu, stupeň chimérismu dárce-hostitel, výskyt akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), morbiditu související s transplantací a celkové přežití. Kvalita života související se zdravím bude také hodnocena jako sekundární výstupní měření před transplantací, 30 a 100 dnů po transplantaci a každých 6 měsíců až do 5 let po transplantaci.