Transplantacja allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w przypadku ciężkiej niedokrwistości aplastycznej i innych zespołów niewydolności szpiku kostnego przy użyciu wybranych hematopoetycznych komórek prekursorowych CD34+ zmobilizowanych G-CSF podawanych razem ze zmniejszoną dawką niezmobilizowanych komórek T dawcy

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (aHSCT) może wyleczyć pacjentów z różnymi zespołami niewydolności szpiku kostnego (BMFS), w tym ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA), napadową nocną hemoglobinurią (PNH) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) związanym z cytopeniami. Pacjentom z BMFS tradycyjnie przeszczepiano szpik kostny (BM) jako źródło komórek macierzystych. Chociaż przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) występuje rzadziej w przypadku BM w porównaniu z przeszczepami mobilizowanych filgrastymem (G-CSF) komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC), alloprzeszczepy BM mają niższą liczbę komórek progenitorowych CD34+, co zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu w silnie transfuzji pacjentów z BMFS do 15-20%. Aby przezwyciężyć to ryzyko, nasza grupa opracowała nowatorskie podejście do przeszczepów u pacjentów z wysokim ryzykiem odrzucenia przeszczepu, które wykorzystywało kondycjonowanie cyklofosfamidem, fludarabiną i globuliną antytymocytową (ATG), a następnie infuzję bogatego w komórki CD34 +, pełnego G-CSF komórek T zmobilizowany alloprzeszczep PBSC. Co ciekawe, u 56 kolejnych pacjentów z BMFS, którzy mieli wiele czynników ryzyka odrzucenia przeszczepu, którzy przeszli to podejście do przeszczepu, odrzucenie przeszczepu nie wystąpiło, a wszyscy pacjenci osiągnęli całkowity chimeryzm limfohematopoetyczny dawcy. Niestety, biorcy PBSC zmobilizowanego G-CSF mieli większą częstość występowania cGVHD niż obserwowano w przeszłości w przypadku przeszczepu BM (odpowiednio 72% vs. 50% skumulowanej częstości występowania cGVHD po 1 roku). Przeszczepy PBSC mobilizowane G-CSF zawierały około 20-krotnie wyższą dawkę komórek T, które przeszły polaryzację cytokin typu TH-2, czynnik, który prawdopodobnie przyczynił się do tak wysokiej częstości występowania cGVHD. W tym protokole próbujemy zapobiegać niepowodzeniom przeszczepu i zmniejszać częstość występowania cGVHD poprzez przeszczepianie dużej liczby wyselekcjonowanych CD34+ PBSC podawanych razem ze zmniejszoną dawką niezmobilizowanych komórek T dawcy, które nie przeszły polaryzacji cytokiny TH-2 .

Osobnicy z BMFS z wysokim ryzykiem odrzucenia przeszczepu zostaną poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych od rodzeństwa identycznego pod względem HLA lub dawcy niespokrewnionego z dopasowaniem, stosując identyczny schemat kondycjonowania zastosowany w protokole 99-H-0050. Korzystając z systemu Miltenyi CliniMACs, biorcy otrzymają alloprzeszczep w dniu 0 zawierający komórki CD34+ dawcy, które zostały pozytywnie wyselekcjonowane i pozbawione komórek T po mobilizacji G-CSF (docelowa dawka komórek CD34+ wynosząca 5 x 106 komórek CD34+/kg biorcy) w połączeniu z 2 x 107 komórek/kg niezmobilizowanych limfocytów T CD3+, uprzednio zebranych i poddanych kriokonserwacji od tego samego dawcy przez aferezę przed mobilizacją G-CSF.

Główny cel: Ocena, czy podanie wyselekcjonowanego CD34+, pozbawionego limfocytów T przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej z jednoczesnym wlewem niezmobilizowanych limfocytów T dawcy w dawce odpowiadającej dawce limfocytów T podawanej we wlewie w przypadku historycznego przeszczepu szpiku kostnego kohorty zmniejszą częstość występowania cGVHD po roku do częstości obserwowanej w przypadku konwencjonalnego przeszczepu szpiku kostnego (50%) bez zwiększania ryzyka niepowodzenia przeszczepu. Ten projekt badania pozwoli na wcześniejsze zakończenie badania, jeśli jest mało prawdopodobne, że zmniejszymy odsetek jednorocznej cGVHD do 50% lub jeśli łączny wskaźnik zdarzeń dla nieudanego wszczepienia dawcy lub śmiertelność związana z leczeniem (TRM) w dniu 100 przekracza 20% .

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania będzie cGVHD w dniu 365.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmują śmiertelność związaną z przeszczepem, wszczepienie, stopień chimeryzmu dawcy-gospodarza, częstość występowania ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD), zachorowalność związaną z przeszczepem i całkowity czas przeżycia. Jakość życia związana ze zdrowiem będzie również oceniana jako drugorzędna miara wyników przed przeszczepem, 30 i 100 dni po przeszczepie oraz co 6 miesięcy do 5 lat po przeszczepie.

Osoby z BMFS z wysokim ryzykiem odrzucenia przeszczepu zostaną poddane allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych od rodzeństwa identycznego pod względem HLA lub dawcy niespokrewnionego, stosując identyczny schemat kondycjonowania zastosowany w protokole 99-H-0050. Korzystając z systemu Miltenyi CliniMACs, biorcy otrzymają alloprzeszczep w dniu 0 zawierający komórki CD34+ dawcy, które zostały pozytywnie wyselekcjonowane i pozbawione komórek T po mobilizacji G-CSF (docelowa dawka komórek CD34+ wynosząca 5 razy 10(6) komórek CD34+/kg biorcy ) w połączeniu z 2 razy 10 (7) komórek/kg niezmobilizowanych komórek T CD3+, które wcześniej zebrano i zamrożono od tego samego dawcy przez aferezę przed mobilizacją G-CSF.

Główny cel: Ocena, czy podanie wyselekcjonowanego CD34+, pozbawionego limfocytów T przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej z jednoczesnym wlewem niezmobilizowanych limfocytów T dawcy w dawce odpowiadającej dawce limfocytów T podawanej we wlewie w przypadku historycznego przeszczepu szpiku kostnego kohorty zmniejszą częstość występowania cGVHD po roku do częstości obserwowanej przy konwencjonalnym przeszczepie szpiku kostnego (50 procent) bez zwiększania ryzyka niepowodzenia przeszczepu. Ten projekt badania pozwoli na wcześniejsze zakończenie badania, jeśli jest mało prawdopodobne, że zmniejszymy odsetek jednorocznej cGVHD do 50 procent lub jeśli łączny wskaźnik zdarzeń dla nieudanego wszczepienia dawcy lub śmiertelność związana z leczeniem (TRM) w dniu 100 przekracza 20 procent .

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania będzie cGVHD w dniu 365.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmują śmiertelność związaną z przeszczepem, wszczepienie, stopień chimeryzmu dawcy-gospodarza, częstość występowania ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), zachorowalność związaną z przeszczepem i całkowity czas przeżycia. Jakość życia związana ze zdrowiem będzie również oceniana jako drugorzędna miara wyników przed przeszczepem, 30 i 100 dni po przeszczepie oraz co 6 miesięcy do 5 lat po przeszczepie.